叶酸的8种功效及副作用（9点使用禁忌要小心）

叶酸（Folate）这个术语通常被用来作为一组基于叶酸结构的化合物通用名称，它不能由身体重新合成，必须通过饮食或补充获得。

在实证医学中，叶酸有什么好处（功效）及坏处（副作用）？详见内文探讨。

目  录

1. 叶酸是什么？

2. Folate与Folic acid有什么不同？

3. 补充Folic acid的疑虑有哪些？

4. 叶酸的实证功效(好处)有哪些?

5. 叶酸剂量？

6. 叶酸有什么副作用？

7. 叶酸的安全注意事项有哪些？（9点使用禁忌）

叶酸是什么？

叶酸是维他命B群的一种，同为水溶性维生素，叶酸一词的起源是拉丁文folium，意味着叶子，是单碳代谢（one-carbon metabolism）必须的营养分子，与氨基酸代谢、甲基化过程、DNA和RNA合成、神经递质合成和基因表达息息相关。

叶酸对于蛋白质合成、代谢以及其他与细胞增殖和组织生长有关的过程中发挥重要作用。

叶酸缺乏常与饮食摄入不足、酒精滥用和肝脏疾病、吸收不良、怀孕和哺乳期需要增加、药物干扰有关。

Folate与Folic acid有什么不同？

膳食叶酸（folate）是一种天然的营养物质，存在于绿叶蔬菜、豆类、蛋黄、肝脏和柑橘类水果等食物中。

叶酸（Folic acid）则是指合成的膳食补充剂，存在于人工添加食品（如面粉和早餐谷物）和药用维生素中。

不论是folate或Folic acid都不具有代谢活性，必须在细胞中转换为5-甲基四氢叶酸（5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF）才能为人体所利用，而5-MTHF也被称为活性叶酸。

补充Folic acid的疑虑有哪些？

Folic acid为一般补剂的形式，常见于综合维生素，在摄入人体后要经过多步骤转换才能成为具利用价值的活性叶酸（5-MTHF），而研究发现，部分人群因基因突变，造成MTHFR酵素活性变差，因此转化过程也较没效率。

而上述对象以Folic acid形式大量补充时，会导致血液中未被代谢叶酸（unmetabolized folic acid）的积累。

文献中也指出，未被代谢的叶酸可能与某些不良健康状况有关，包括免疫力低下、大脑功能减退以及癌症。

虽然以上论点还需要更多的研究验证，但在此之前摄取叶酸最佳的方式仍是从天然食物取得，若真的有额外需求，可选择选择含有5-MTHF（5-methyltetrahydrofolate）形式的活性叶酸补充剂，除了高人体率用率，也能避免可能的代谢不良问题。

叶酸的实证功效(好处)有哪些?

１．叶酸降低自闭症发生率

自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder）是一种由遗传和环境因素共同作用引起的多因素神经发育障碍疾病，可能的环境因素包括叶酸缺乏、新生儿缺氧、母亲肥胖和妊娠期糖尿病（8岁儿童自闭症患病率为1/54，男女比例为4.3：1）。

自闭症患者表现出问题行为，如攻击、自残、抗拒秩序和不能正常交谈，通常伴有社交焦虑、注意力缺陷、多动、睡障碍和强迫症。因此，患者难获得与同龄人相同的教育水平，并维持独立生活。

一则文献统合分析（Meta-analysis，包含10则观察性研究）指出，妊娠早期补充叶酸与自闭症的风险降低有关。

此外，亚组分析（subgroup analysis）发现，要得到保护效果，叶酸的最小剂量估计至少为每天400 μg。

＊结论：孕妇在产前补充叶酸（特别是在妊娠早期）与较低的后代自闭症谱系障碍风险有关。

２．叶酸降低早产风险

早产（Preterm birth）的定义是在妊娠期第20周和第37周内出生，是一个主要的产科卫生保健问题，也是围产期发病率、死亡率和长期残疾的一个重要因素。据估计，全世界每年约有1500万婴儿早产，造成其中100万婴儿死亡。

早产被认为是一种多因素综合征，近70%的早产是由自然分娩或胎膜破裂引起的，其余是由医源性原因引起的。因此，它可以被广泛地分为自发性早产（spontaneous Preterm birth）和指示性早产（Preterm birth）。

一则文献统合分析（Meta-Analysis，包含27则观察型研究）指出，血液中叶酸水平、叶酸补充和饮食中叶酸摄入与早产风险呈负相关（但饮食中的叶酸与自然早产的风险之间没有明显的联系）。

＊结论：孕期补充叶酸与较低的早产风险及较高的母体叶酸水平显着相关。

３．叶酸降低中风发生率

中风（Stroke）可分为出血或闭塞性/缺血性中风，大多数(80%)属于后者，就死亡率而言，中风是仅次于心脏病、癌症和慢性下呼吸道疾病的第四大死因，也是造成残疾的最大原因，约有50%的幸存者终身残疾。

与中风有关的危险因素，包括高血压病史、吸烟史、糖尿病、腰臀比、饮食风险评分、缺乏运动、饮酒、社会心理压力和抑郁、心脏原因、载脂蛋白B与A1的比值。

一则系统性文献回顾及统合分析（meta-analysis，包含12则随机对照试验，共47523名心血管疾病患者）指出，与接受对照治疗的患者相比，叶酸治疗明显降低了中风的风险（尤以日剂量 < 2毫克，随访时间 ≥ 40个月的对象最为显着）。

另外，两组间的全因死亡率（all-cause mortality）、心血管死亡率（cardiovascular mortality）及冠心病（coronary heart disease）风险无显着性差异。

＊结论：针对心血管疾病患者，口服叶酸有助降低中风风险，但仍需更多设计精确的大型试验加以左证。

４．叶酸预防神经管缺陷

神经管缺陷（Neural tube defects (NTDs)）是由于神经管在怀孕后21 – 28天内关闭失败而导致的大脑和脊髓先天性畸形，是第二常见的严重出生缺陷，全球每1000例妊娠中约有0.5至2例受影响。

神经管缺陷最常见型态是脊柱裂（spina bifida）和无脑儿（anencephaly），脊柱裂是由于后(尾)神经管融合失败，而无脑儿是由于前(颅)神经管融合失败。

先天无脑畸形是致命的，许多无脑儿儿童是死产或出生后不久即死亡。而脊柱裂有很高的可能终生存在身体和智力障碍，而且这些儿童中只有少数能够在成年后独立生活。

一则考科蓝文献回顾（Cochrane Review，包含4则研究，共6425位女性参与者）指出，从怀孕前到怀孕早期（Periconceptional）补充叶酸能降低72%的神经管缺陷发生率。

＊结论：于怀孕前至初期补充叶酸对于预防神经管缺陷有正面帮助。

５．叶酸降低妊娠高血压疾病事件

妊娠高血压疾病，包括子痫前期（preeclampsia）和妊娠期高血压（gestational hypertension），是孕期最常见的并发症，与母亲及其子女的不良健康结局有关。

子痫前期是在怀孕20周后被诊断为新血压升高和蛋白尿，是造成胎儿产期死亡、早产和宫内生长受限的重要原因。

而妊娠期高血压，是指妊娠20周后，未发生蛋白尿的新血压升高。在6%至17%的妊娠中发现这种情况，并且与早产和小于胎龄婴儿有关一则文献统合分析（meta-analysis，包含13则队列研究和1则随机对照试验，超过30万位女性参与者）指出，妊娠高血压的风险与孕期补充叶酸无关。然而，孕期补充叶酸可以显着降低子痫前期的风险。

此外，亚组分析结果表明，子痫前期风险的降低与补充含叶酸的综合维生素有关（单独补充叶酸则无关连）。

＊结论：怀孕期间补充含有叶酸的综合维生素可能有助降低子痫前期的风险，但受限于各研究间的高异质性，仍需更多随机对照试验加以左证。

６．叶酸降低先天性心脏病风险

先天性心脏病（Congenital heart disease）是最常见的先天性畸形类型，主要定义为心脏胚胎发生过程中出现的大量结构和功能缺陷，占所有主要先天畸形的三分之一。

全世界每年有135万婴儿出生患有先天性心脏病，并被认为是早期胎儿死亡的实质性原因。

病因通常分为遗传和非遗传两大类。非遗传病因包括环境致畸胎剂(二恶英、多氯联苯、杀虫剂)、母体接触(酒精、异维甲酸、沙利度胺、抗癫痫药物)和感染性病原体。

一则文献统合分析（Meta-Analysis，包含20则案例控制研究）指出，在中国和欧洲患者中，于孕期补充叶酸是预防先天性心脏缺陷的保护性因素，约能降低40%的先天性心脏缺陷风险，而在美国则未发现有关联。

＊结论：针对中国和欧洲的观测对象发现，孕期补充叶酸可以显着降低新生儿患先天性心脏缺陷的风险。

７．叶酸降低唇腭裂事件

唇腭裂（oral clefts）是一种由妊娠期间面部发育异常引起的先天性唇裂畸形变异，包括：唇裂（cleft lip only）、唇裂伴腭裂（cleft lip with palate）和腭裂（cleft palate only）是出生婴儿中最常见的口面部先天性畸形，占所有头颈部畸形的65%，通常是非致命的。

据估计，在世界各地不同的人口中，口唇裂发生在大约1/700到1/1000的活产中，且依地理起源、种族和社会经济条件不同有很大的变异性。

约70%的唇裂病例为非综合征型（nonsyndromic），即患者无其他生理或发育异常。

唇腭裂发生时，对婴儿的喂养、言语、语言和语音形成、呼吸、口腔功能、咬合、牙齿形成等机能有很大的影响。

一则文献统合分析（meta-analysis，包含6项队列研究和31项病例对照研究）指出，产妇补充叶酸能降低所有类型的唇腭裂发生风险。

而进一步子群分析（Subgroup Analysis）发现：

1. 单独补充叶酸能降低27%非综合征性唇腭裂及25%单发性腭裂风险（cleft palate only）

2. 补充含叶酸的综合维他命降低35%非综合征性唇腭裂及31%单发性腭裂风险（cleft palate only）

而使用时机以怀孕前至怀孕初期3个月最具有保护效果（相较于未摄取者）。

＊结论：于孕期前至怀孕后3个月持续补充叶酸（或含叶酸综合维他命）有助于降低新生儿唇腭裂事件。

８．叶酸有益2型糖尿病

2型糖尿病（Type-2 diabetes）是一种主要的非传染性疾病，发病原因与身体不能产生足够的胰岛素或不能使用产生的胰岛素有关，并造成血糖代谢受严重影响。

据预测，未来20年T2DM患者将以倍数增加（从目前的1.9亿到3.25亿），70%以上的患者将出现在发展中国家，其中大多数患者年龄在45-64岁之间。

一则文献统合分析（meta-analysis包含18则随机对照试验，共21,081位参与者）指出，补充叶酸（不论有无并用其它B群维生素）皆有助于降低空腹血糖（fasting glucose）、胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment-insulin resistance）和胰岛素（insulin），但对于糖化血红蛋白及糖尿病事件则未有明显影响。

背后机制可能与叶酸降低同型半胱氨酸，减少氧化压力及改善内皮细胞功能有关。

＊结论：补充叶酸对于改善胰岛素抗性及血糖控制具有潜在的正面效益，但受限于异质性及可能偏误，仍须长期大规模式验加以左证

怀孕/备孕叶酸剂量？

根据美国疾病管制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）建议，所有计划怀孕或育龄妇女每天应摄入400微克（mcg）叶酸，以获得足够的叶酸来帮助预防某些新生儿出生缺陷。

这是因为大约一半的怀孕是计划外的，而婴儿的大脑或脊柱的主要先天缺陷在怀孕早期（怀孕3-4周后）就出现了，这通常在你意识到你怀孕之前。

若曾有以下状况，一般会建议在怀孕或备孕阶段，使用高于400微克（mcg）的剂量，关于确切剂量请咨询医生，以确保安全。 

1. 母体或者孩子的生父有神经管缺陷

2. 曾有过神经管缺陷的怀孕病史

3. 你或孩子的生父有神经管缺陷的家族史

4. 患有糖尿病

5. 服用癫痫、2型糖尿病、狼疮、牛皮癣、类风湿性关节炎、哮喘或炎症性肠病等治疗药物

6. 有肾脏疾病，并需要血液透析（dialysis）

7. 有镰状细胞病（sickle cell disease，一种基因遗传病，又称镰刀型贫血）

8. 肝功能异常疾病

9. 每天饮用超过一种含酒精饮料

叶酸有什么副作用？

从食物中摄入过量的叶酸没有不良影响，但经由额外补充的则须留意，大多数成年人每天服用剂量低于1000微克（mcg）时，少有副作用。

但长期高剂量的叶酸可能导致腹部绞痛、口苦、腹泻、皮疹、睡眠障碍、易怒、混乱、恶心、胃部不适、食欲不振、注意力难以集中、皮肤反应、癫痫、排气、兴奋等。

叶酸的安全注意事项有哪些？（9点使用禁忌）

1. 曾对食物或药物有过任何异常过敏反应请小心，可能产生过敏反应，症状有皮疹、瘙痒、发红、呼吸困难。

2. 在孕期和哺乳期适量口服叶酸是安全的，剂量约为每日300至400 mcg。

3. 过高的血清叶酸水平与前列腺癌风险增加有关。

4. 服用叶酸补充剂可能会使癫痫发作恶化，尤其是在高剂量的情况下。

5. 曾接受过冠状动脉再成形术（coronary angioplasty）者请小心使用，早期研究曾发相关患者术后服用叶酸、维生素B6和维生素B12可能增加支架内再狭窄的风险，并增加靶血管重建（target vessel revascularization）的需要。

6. 勿与抗痉挛药（anticonvulsant，用于治疗癫痫）合并使用，叶酸能增加身体分解此药的速度，因而降低药物效力，相关药名有：Fosphenytoin （磷苯妥英）、phenytoin（苯妥英）、primidone（普里米酮）。

7. 勿与抗癌药物Methotrexate（甲氨蝶呤）合并使用，由于该药物为一种叶酸拮抗剂，因此并用可能降低药物效力。

8. 勿与中枢神经抑制剂：巴比妥酸盐类(Barbiturates)药物合并使用，可能降低药物效力。

9. 勿与抗疟疾剂Pyrimethamine（乙嘧啶）合并使用，可能降低药物效力。