肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）（葛雷克氏症）营养支持：锌、人参、银杏

目 录

一、概述

二、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）（葛雷克氏症）

三、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的可能病因

四、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的诊断与常规疗法

五、新兴医学疗法

六、营养干预

七、参考文献

一、概述

概要速览

1. 肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）是一种退行性神经肌肉疾病，也被称为葛雷克氏病（Lou Gehrig 's disease），源于死于这种疾病的著名棒球运动员的姓氏。被诊断为ALS后的平均生存时间是3到5年。

2. 本方案描述了ALS的可能病因，诊断与常规疗法，新兴医学疗法和营养干预。

3. 传统药物试图通过减缓疾病进展来减轻症状，在治疗ALS方面表现不佳。通过在传统治疗中加入科学研究的自然干预，人们可能能够从多个角度针对ALS的致病机制，以期减缓疾病进展，提高生活质量。

什么是肌萎缩性脊髓侧索硬化症？

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，又称葛雷克氏病）是一种退行性神经肌肉疾病。ALS会破坏运动神经元，即控制运动的神经，导致运动功能丧失并最终瘫痪。由于影响控制呼吸的肌肉的神经损伤而导致的呼吸衰竭是ALS患者最常见的死亡原因。

ALS有两种主要形式:散发性和家族性。虽然家族性ALS通常由遗传基因突变引起，但散发性ALS（占所有病例的90%）的病因尚不完全清楚。偶发性ALS被普遍认为是由多种会损伤运动神经元的因素引起的，包括氧化应激和谷氨酸中毒等。

除了常规治疗外，维生素B12和人参等自然干预可通过靶向ALS的多种致病机制，帮助减缓疾病进展，提高生活质量。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症的病因和危险因素是什么？

1. 基因突变

2. 氧化应激

3. 谷氨酸（一种重要的神经递质）的积累和毒性

4. 虽然因果关系尚未建立，但暴露于重金属、杀虫剂和其他环境毒素下与ALS的发生有关。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症的体征和症状是什么？

注意：早期症状因先受影响的肌肉而异。常见症状包括:

1. 手指或脚趾刺痛

2. 胳膊或腿抽筋

3. 舌头和面部运动困难，包括咀嚼和吞咽

肌萎缩性脊髓侧索硬化症的常规疗法有哪些？

1. 利鲁唑——能减弱谷氨酸积累的影响，并能延长几个月的生存时间

2. 依达拉奉——一种自由基清除剂，可以减少氧化应激

3. 其他可以帮助缓解症状和提高生活质量的治疗:

      o 无创正压通气

      o 缓解肌肉痉挛的药物

      o 减少过多流涎的药物

      o 物理治疗、作业治疗和语言治疗

      o 助行器

肌萎缩性脊髓侧索硬化症的新兴疗法是什么？

1. 干细胞疗法。

2. 多种蛋白质和突变与ALS发病机制有关。基因替代疗法和药物干预作为潜在的治疗方法正在探索中。

3. 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）调节神经元的生长和功能，注射可能有助于减缓疾病进展，但结果好坏参半。

4. 许多其他的治疗方法也在探索之中。更多的最新信息可以在ALS协会的网站上找到。

哪些营养干预对肌萎缩性脊髓侧索硬化症有益？

1. 维生素B12。在动物模型中，维生素B12缺乏与神经损伤有关。对ALS患者进行高剂量肌肉注射已被证明可以减缓肌肉萎缩。

2. 锌。超氧化物歧化酶（能够稳定超氧化物自由基，与某些ALS的病理有关）的突变可降低其对锌的亲和力，并导致其对运动神经元产生毒性。许多神经系统疾病研究正在探索改变大脑锌水平。

3. 人参。人参可以显著延缓ALS动物模型的症状出现。人参还能保护运动神经元免受细胞凋亡和膜损伤。

4. 银杏。实验模型显示银杏具有抗氧化的特性，以保护免受谷氨酸诱导的兴奋毒性以及由于氧化应激导致的神经元死亡。

5. 辅酶Q10 （CoQ10）。ALS患者氧化CoQ10的百分比更高。在ALS动物模型中使用CoQ10可以延长寿命。

6. 乙酰左旋肉碱。在ALS动物模型中，乙酰左旋肉碱已被发现可减少神经肌肉变性并延长寿命。乙酰左旋肉碱似乎也能促进神经元的生长和修复。

7. 硫辛酸。硫辛酸是一种抗氧化剂，可保护细胞免受谷氨酸诱导的兴奋性毒性。在一项研究中，硫辛酸可以改善ALS小鼠模型的存活率。

8. 乳清蛋白。补充蛋白质有助于改善ALS患者的营养和功能状况。初步数据表明乳清蛋白可以保护运动神经元免受氧化损伤。

9. 肌酸。在一些动物研究中，肌酸已经被证明可以预防神经退行性疾病。此外，一项小型研究发现，补充肌酸可以改善ALS患者的肌肉力量。

10. 其他对ALS患者有帮助的自然干预包括谷胱甘肽和N -乙酰半胱氨酸（NAC）、绿茶、碧萝芷和白藜芦醇。

二、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）（葛雷克氏症） 

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）是一种退行性神经肌肉疾病，也被称为葛雷克氏病（Lou Gehrig 's disease），源于死于这种疾病的著名棒球运动员的姓氏。ALS会影响神经系统，破坏运动神经元（帮助控制运动的神经细胞），同时丧失看、听、感觉、触摸和味觉的能力。ALS的特征是渐进性功能障碍，其症状包括绊倒、笨拙、说话困难、口齿不清、肌肉痉挛、抽搐，最终导致瘫痪。ALS患者最常见的死亡原因是呼吸衰竭，当神经损伤最终影响到控制呼吸的肌肉时，就会发生呼吸衰竭。被诊断为ALS后的平均生存时间是3到5年 （ALSA 2012）.

ALS有两种主要形式:散发性和家族性。在所有ALS病例中，90%是偶发的。然而，许多科学家研究家族型，以试图了解疾病的机制。虽然家族性ALS通常是由不同基因（包括一种被称为SOD1的基因）的突变引起的，但研究人员仍然没有完全了解散发性ALS的发病机制。科学家们正在研究许多理论，包括氧化应激、谷氨酸中毒和线粒体功能障碍（Rowland 1994; Cleveland 1999; Rothstein 2009）。其他可能的危险因素包括病毒感染（Woodall 2004年）和环境毒素（Mitchell 2000年）。目前的共识是，许多因素可能会聚在一起导致以ALS为代表的运动神经元损伤（Rothstein 2009）。

传统药物试图通过减缓疾病进展来减轻症状，在治疗ALS方面表现不佳。美国目前批准的治疗ALS的药物只有两种:利鲁唑和依达拉芬（Miller, 2007;FDA 2017）。通过在传统治疗中加入科学研究的自然干预，人们可能能够从多个角度针对ALS的致病机制，以期减缓疾病进展，提高生活质量。

三、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的可能病因

超氧化物歧化酶

由于SOD1基因突变可导致家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），许多研究人员对该蛋白进行了研究，以确定其在运动神经元死亡中的作用。SOD1是一种编码超氧化物歧化酶（SOD）的基因，这种酶有助于将超氧化物自由基转化为危害较小的分子。超氧分子是自由基或活性氧的一种形式，这类分子可以破坏DNA、蛋白质和细胞膜，导致细胞死亡（Rothstein 2009）。如果超氧化物歧化酶（SOD）功能不良或数量不足，由未减弱的超氧化物分子驱动的猖獗的氧化应激会损害组织并导致疾病。

大约20%的家族性ALS病例和所有ALS病例的2%与SOD1基因突变有关（Sung 2002; Andersen 2006; Chiò2008）。这表明，超氧分子和其他自由基的积累可能有助于ALS的发生。除了增加超氧化物水平外，SOD1突变还会以其他方式损害神经元。例如，突变的SOD1产生异常的SOD分子，这些分子被认为是大簇错误折叠蛋白的种子，对神经元有毒（Karch 2009; Lindberg 2002）。

氧化应激

研究发现，ALS患者的中枢神经系统和外周的氧化应激水平升高 （Miana-Mena 2011; Hensley 2006; Ilieva 2007; Kanekura 2009）。这表明ALS中运动神经元的死亡与活性氧的增加有关。这些情况导致了ALS患者常见的神经元死亡和肌肉萎缩。通过增加抗氧化剂的浓度，如β-胡萝卜素（Dawson 2000）、维生素C （Mandl 2009）和维生素E （Colombo 2010），以及矿物质硒（Sanmartin 2011），可以缓解氧化应激。许多其他补剂，如辅酶Q10，也有抗氧化的特性。

谷氨酸毒性

谷氨酸是一种重要的神经递质。在正常情况下，其浓度受到严格控制。然而，似乎ALS患者调节谷氨酸浓度的系统可能受到干扰（Rothstein 1995b），导致谷氨酸在细胞间的间隙（突触）积累（Cameron 2002）。过量的谷氨酸可能刺激神经细胞超出其能力，导致神经细胞死亡。ALS患者脑脊液中的谷氨酸水平升高，支持这一假说（Rothstein 1990, Shaw 1995）。突变的谷氨酸转运蛋白也与偶发性的ALS相关，进一步支持了谷氨酸介导的兴奋水平升高可以杀死ALS患者的运动神经元的观点（Lin 1998;Rothstein 1995; Dunlop 2003）。支持谷氨酸在ALS病理中发挥关键作用的一些最有力的证据是利鲁唑药物的有效性，它可以抑制谷氨酸对神经系统的影响。它可以调节谷氨酸的释放，从而提高ALS患者的生存率。然而，它的影响是适度的，这表明过量的谷氨酸不是疾病的唯一原因。

线粒体功能障碍

线粒体为包括神经元在内的所有细胞提供能量。不幸的是，线粒体在产生能量时也会产生活性氧。线粒体功能障碍可导致产生过量的超氧化物，造成广泛的细胞损伤和死亡。超氧化物酶（SOD）和其他酶可防止超氧化物的积累（Brand 2011）。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）中运动神经元的线粒体可能以多种方式受损（Shi 2010）。在ALS动物模型中，运动神经元线粒体功能障碍发生在任何其他可观察到的病理变化之前，这表明这是疾病进展的早期事件（Kong 1998）。SOD的突变形式可能导致线粒体功能障碍（Liu 2004）。对人类和动物神经元的研究都发现了ALS与广泛的线粒体功能障碍相关 （Cassarino 1999; Beal 2005; Martin 2011; Cozzolino 2011; Kawamata 2011; Faes 2011）。此外，一些ALS患者的肌纤维线粒体也可能发生功能受损（Crugnola 2010）。

许多ALS的动物模型显示出其运动神经元中线粒体的异常运输，这可能进一步导致疾病发展（De Vos 2007）。此外，由于适当的线粒体功能非常重要，当线粒体健康受损时，其他尚未识别的过程可能被改变（Fosslien 2001）。基于这些线索，一项将兴奋性毒性和线粒体功能障碍联系起来的新理论表明，高浓度乳酸（一种有毒的代谢副产物，尤其是对神经细胞）的积累可能在ALS进展中发挥作用（Vadakkadath Meethal 2012）。这一理论（又名乳酸失调理论）提出,部分线粒体功能障碍导致乳酸在运动神经元和肌肉细胞的连接处（神经肌肉接点（NMJ）） 累积，导致神经和肌肉细胞的死亡。因此，需要剩余的肌肉细胞比正常情况下更努力地工作，以产生控制运动所需的力量。然而，由于乳酸是一种代谢副产物，更大的代谢需求会增加乳酸的产生，剩余的肌肉细胞由于工作量增加而产生更多的乳酸，这会加速乳酸的积累，并加剧神经元破坏和肌肉萎缩。该理论还提出，一种尚未发现的NMJ内乳酸穿梭障碍可能是ALS的病理特征，这表明支持线粒体功能可能可以优化乳酸代谢，并对抗过量乳酸积累引起的毒性。如果这一理论是正确的，那么将抑制乳酸积聚的药物（如尼佐芬酮（Matsumoto 1994））与支持线粒体功能的营养物质（如辅酶Q10和吡咯喹啉醌（PQQ））相结合可能是治疗ALS的有效方法。

重金属和环境因子。

重金属在ALS中的作用备受争议。自从在某些地理区域发现了ALS患者群，研究人员一直在寻找潜在的环境因素，如重金属中毒。例如，研究人员发现，铅水平升高与更高ALS患病风险有关（Fang 2010）。另一种被认为是ALS潜在中介的毒素是汞，尽管汞与ALS风险之间的联系还不清楚（Callaghan 2011, Mano 1990）。这些毒素会导致微小的细胞变化，如干扰DNA甲基化（Rooney 2011）。然而，其他研究却未能证明ALS与任何常见的重金属之间存在联系（Gresham 1986）。

β- N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA），一种由某些细菌产生的神经毒素，可能在ALS的发展过程中起重要作用。在关岛，BMAA可能与ALS的高发病率有关，产生BMAA的这些细菌普遍存在于关岛卷圈苏铁的种子中（Banack 2010）。

接触杀虫剂也可能增加ALS的患病风险（Johnson 2009）。一种在比赛场地的草地上接触杀虫剂的理论被提出，以解释为什么意大利足球运动员患ALS的发病率异常高（Chio 2009）。

虽然有充分的理由认为上述这些神经毒剂可能与大脑和神经状况退化（如ALS）有某种联系，但研究人员一直无法达到建立因果关系所需的苛刻的科学标准（Caban-Holt 2005, Johnson 2009）。

四、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的诊断与常规疗法

与许多神经肌肉疾病一样，肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的早期诊断很困难。根据首先感染的肌肉群，其症状因人而异，包括: 

1. 手指或脚趾刺痛

2. 胳膊或腿抽筋

3. 舌头和面部运动障碍，包括咀嚼和吞咽。

随着疾病的发展，病症会随受影响的肢体扩散，直到最终所有的肌肉群都受到影响。这种到所有肌肉群的扩散是ALS的定义特征。事实上，肌萎缩指的是肌肉组织的萎缩（消耗），而侧硬化症指的是由于疤痕组织的形成而导致的脊柱硬化（Rowland 2001）。ALS的诊断主要是临床性的，需要上运动神经元（张力和反射增加）和下运动神经元（肌束和肌肉萎缩）累及身体多个部位。肌电图、神经传导研究和经颅磁刺激均可用于支持ALS的诊断。

利鲁唑是FDA批准的用于治疗ALS的药物，它通过减少谷氨酸的释放和阻断其与受体结合的能力来减弱谷氨酸的作用，从而减少导致细胞死亡的兴奋毒性。尽管它只是使患者的存活时间增加了2 - 3个月（Miller 2007），但这表明控制大脑中的谷氨酸水平可能是对抗ALS的重要组成部分，并为最终找到一种更有效的治疗方法提供了有价值的信息（Carlesi 2011）。

依达拉奉（Radicava）于2017年获FDA批准用于治疗ALS患者（FDA 2017）。Edaravone has free radical-scavenging abilities and may reduce oxidative stress, an important aspect of ALS pathogenesis. 依达拉奉具有清除自由基的能力，并可能减少ALS发病机制的一个重要方面——氧化应激。依达拉奉在两项对照临床试验中被证明可以减缓部分ALS患者的功能退化。第一项是随机试验，206名受试者接受静脉注射依达拉奉或安慰剂治疗24周（Abe 2014）。虽然治疗后各组间ALS功能性评分（ALSFRS-R）没有显著差异，但事后分析显示，疾病早期阶段的受试者表现出更好的治疗效果（Edaravone [MCI-186] ALS 16 Study Group 2017）。为了证明该亚组的疗效，研究者对137名ALS早期患者进行了第二次试验。依达拉奉组的功能衰退比安慰剂组慢33%（Writing Group 2017）。依达拉奉通常被推荐作为利鲁唑的辅助治疗。

人们对依达拉奉治疗的安全性和有效性提出了担忧（Turnbull 2018）。在第二项研究中，大多数患者经历了与治疗相关的不良反应，其可能是由于给药的性质（如静脉输注）。依达拉奉也仅被证明对一小部分ALS患者有效。

对ALS患者的其他常规疗法主要集中在缓解症状和提高生活质量上。例如，无创正压通气经常用于帮助ALS患者呼吸，特别是在夜间（Mustfa 2006;Lo Coco2006）。医生经常推荐处方药物来缓解肌肉痉挛的疼痛（例如卡马西平和苯妥英） （Andersen 2005年）、过多的唾液分泌（例如阿托品、阿米替林、莨菪碱和向唾液腺注射肉毒杆菌毒素）（Giess 2000年;Lipp 2003;Stone 2009）以及其他症状。通常建议ALS患者进行适度运动并寻求物理治疗，以保持肌肉的力量和功能。随着病情的发展，还会使用夹板、支架和轮椅来帮助患者移动。此外，更高的马桶座圈、头枕和专门的器具可能有助于提高ALS患者的生活质量（Borasio, 2001）。当患者的运动控制逐渐恶化，作业治疗和语言治疗也能起到帮助作用。

五、新兴医学疗法

干细胞

干细胞，是未成熟的细胞，可以分化成专门的成体细胞，可能代表下一代肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）治疗疗法。

然而，由于联邦政府对干细胞治疗的限制以及设计研究的困难性，迄今为止很少有用干细胞治疗ALS的试验。然而，已经进行的试验令人鼓舞，早期试验显示出很大的希望。研究人员发现:

1. 源于骨髓的“运动皮质干细胞移植延缓了ALS进展并提高了生活质量”（Martinez 2009）。

2. 直接向ALS患者的额叶运动皮层（大脑区域）注射源于骨髓的干细胞通常是安全且耐受性良好的（Martinez 2012）。

研究人员还试验使用表达有益生长因子的干细胞作为全面治疗ALS的一种方式（Suzuki 2008; Lunn 2009）。这种疗法有可能改变ALS患者的病程。

反式激活应答DNA结合蛋白-43 （TDP-43）与FUS（肉瘤融合）蛋白

研究已经确定细胞蛋白TDP-43是ALS（特别是散发性ALS）病因的一个重要因素（Mackenzie 2007）。TDP-43结合细胞中的DNA和RNA，包括运动神经元。在ALS患者的运动神经元中发现了TDP-43的聚集物，提示它们可能参与了ALS的发病机制。TDP-43参与ALS的鉴定迅速推动了一项突破性的发现，即在编码另一种RNA/DNA结合蛋白FUS（肉瘤融合）的基因中发现了另一种致病突变（Kwiatkowski, 2009; Vance 2009）。这两种蛋白都与ALS有关，因此它们可能代表了一种运动神经元受损的新途径。这也开启了基因治疗的潜力，使研究人员可以尝试用功能基因替代有缺陷的基因，从而减缓或逆转ALS相关运动神经元的损失 （Lagier-Tourenne 2009; Hester 2009）。研究人员还在寻找利用亚甲蓝和拉拉吡啶等化学物质抑制TDP-43聚合的方法（Yamashita 2009）。

IGF-1和生长激素

胰岛素样生长因子-1 （IGF-1）是一种有效的神经元生长和功能调节因子。这种神经营养因子具有保护中枢和外周神经系统神经元的能力。研究人员已经在细胞和动物模型中验证了IGF-1可能成为ALS有效治疗手段的可能性（Sakowski 2009）。然而，在人体上的研究结果好坏参半。一项研究发现注射IGF-1可以减缓ALS患者的病情发展（Nagano 2005），而另一项研究发现皮下注射对ALS患者无效（Sorenson 2008）。然而，皮下注射缺乏效果可能是由于其无法进入中枢神经系统。脊髓内给药在动物模型上显示出了希望（Franz 2009）。使用逆转录病毒作为一种潜在的给药方法给ALS患者注射IGF-1也显示出了希望（Lepore 2007）。

类似地，生长激素（GH）可能与ALS有关。一项试验发现，与健康对照相比，ALS患者的生长激素分泌受损（Morselli 2006）。然而，生长激素替代疗法的潜在治疗价值还需要进一步的研究，因为最近的一项临床试验发现，与安慰剂相比，接受生长激素的ALS患者并没有改善（Sacca 2012）。

其他疗法

1. 阿摩洛莫是一种实验性药物，可以改善“热休克蛋白”的表达，从而帮助防止错误折叠蛋白的积累。体内和体外的综合研究表明，即使在症状出现后，它也能预防神经元丢失和促进运动神经元存活。临床试验报告了良好的安全性和耐受性（Phukan 2010）。

2. 头孢曲松，一种常用的抗生素，也可以通过改善谷氨酸的再摄取来治疗ALS。当在ALS动物模型中使用头孢曲松时，其可以延迟神经元和肌肉力量的丧失，从而增加存活率（Rothstein 2005）。

3. 诺普神经科学公司（Knopp Neurosciences）和百健艾迪（Biogen Idec）正在开发右帕拉克索，作为一种潜在的ALS神经保护疗法（Cheah 2010）。虽然它已被证明是安全且耐受性良好的（Bozik 2011），但还需要做更多的研究来确定其疗效。

4. 目前正在进行临床试验研究的另一种新药是TRO19622 （clinicaltrials.gov 2010）。TRO19622是一种类胆固醇分子，在体内外均表现出显著的神经保护作用。TRO19622有望通过延缓甚至阻止疾病的进一步发展来维持现有的神经元功能。TRO19622在美国已被授予治疗ALS的罕见病用药认证状态。这一状态使得FDA有机会寻求“快速通道”审查（Trophos.com 2012）。

六、营养干预

充足的营养对肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）患者至关重要。随着病情发展，病人逐渐失去咀嚼和吞咽的能力，同时其腹部和盆腔肌肉变弱，常常导致抑郁。患者通常会失去进食的能力和欲望，营养不良成为一个普遍的问题。积极的营养干预对ALS患者至关重要，这一认识促使研究者积极开展研究，以阐明膳食补充的潜在治疗价值（Cameron 2002）。

维生素和矿物质

1. 维生素B12 （甲基钴胺素）。鉴于在许多不同的动物模型中，已经证明超高肌肉内剂量（每天25毫克，连续4周）的甲基钴胺素（维生素B12的一种形式）可以减缓肌肉萎缩（Izumi 2007），低水平的维生素B12与神经损伤有关。与维生素B12水平低相关的主要问题之一是甲基丙二酸（MMA）水平升高，对神经元有毒（Ganji 2012）。低水平的维生素B12也与周围神经功能不良有关，这可能会因患ALS而加重（Leishear 2011）。维生素B12也可以通过降低MMA和同型半胱氨酸水平来防止对眼神经的损伤，两者都与氧化损伤有关（Pott 2012）。在其他模型中，低水平的维生素B12也与神经元退化有关（Moore 2012）。

2. 锌。铜/锌超氧化物歧化酶基因突变导致2-3%的ALS病例。这些突变导致SOD酶对锌的亲和力降低（Ermilova 2005）。事实上，SOD1中锌的丧失会导致SOD1中剩余的铜对运动神经元产生极大的毒性（Trumbull 2009）。改变大脑中的锌水平正在被研究作为一种治疗多种不同神经系统疾病的方法，包括ALS （Grabrucker, 2011）。然而，莱纳斯鲍林研究所（Linus Pauling Institute）的一项研究发现，大剂量的锌会抑制铜的吸收，从而导致贫血。在这项研究中，研究人员在接受锌的动物ALS模型中加入少量铜，发现铜可以防止与高剂量锌有关的过早死亡（Ermilova 2005）。总之，在受试者的饮食中添加少量的铜可以防止这种致命贫血，这表明适量补充锌和少量的铜可能有助于防止ALS中的神经元死亡。

植物性营养补剂

1. 人参。在一个ALS的动物模型中，人参被证明明显延缓了ALS症状的出现（Jiang 2000）。从人参植物中提取的一种叫做人参皂甙的提取物也被发现可以增加SOD1的表达（Kim 1996）。人参及其提取物可能还能保护运动神经元免受凋亡和膜损伤，进一步有助于减缓ALS的发展（Radad 2011）。

2. 银杏。银杏具有抗氧化特性（Ernst，2002）。此外，它还被证明可以促进健康的线粒体功能（Fosslien 2001）。在一项体外研究中，它被发现可以防止谷氨酸诱导的兴奋性毒性（Kobayashi 2000）。银杏还可以在一项ALS小鼠模型中减少其体重损失（Ferrante 2001）。银杏提取物已被证明可以保护神经元免受氧化应激引起的死亡（Shi 2009）。

额外支持

辅酶Q10 （CoQ10） 作为一种抗氧化剂，对线粒体正常功能至关重要（Mancuso 2010）。人体研究发现，ALS患者有更高比例的氧化CoQ10（泛醌），研究人员将这种情况归咎于疾病引起的氧化应激（Sohmiya 2005）。补充泛醇（ubiquinol）后，CoQ10的还原（非氧化）形式可能会改善这一问题，尽管还没有研究验证这一假设。一些动物研究，提出以下支持CoQ10治疗ALS的好处:

在家族性ALS动物模型中，辅酶Q10显著延长了实验动物的寿命，口服辅酶Q10显著增加了实验动物大脑和线粒体中辅酶Q10的浓度（Matthews 1998）。

基于在小鼠身上进行的这些有希望的研究结果，研究人员一直在测试辅酶q10对ALS患者的益处。一项II期研究没有发现补充CoQ10对ALS患者有任何实质性益处（Kauffman 2009）。然而，CoQ10在ALS的两个关键组成部分——线粒体功能和控制氧化应激中发挥着重要作用，还需要更多的研究。此外，人们注意到高剂量的CoQ10通常是安全的（Ferrante 2005）。

乙酰左旋肉碱已被证明能改善线粒体功能（Carta 1993; Virmani 2002; Jin 2008）。乙酰左旋肉碱似乎能促进神经元的生长和修复（Wilson 2010;Kokkalis 2009），同时与硫辛酸结合时，保护神经元免受高水平谷氨酸的危害（Babu 2009）。乙酰左旋肉碱还保护神经元细胞培养免受兴奋性毒性，这是ALS疾病的假定机制之一（Bigini 2002）。在ALS动物模型中，乙酰左旋肉碱也被发现可以减少神经肌肉变性并延长寿命（Kira, 2006）。在一项动物研究中，当乙酰左旋肉碱与硫辛酸联合使用时，其效果会增加（Hagen 2002）。

硫辛酸。

硫辛酸已被证明具有抗氧化特性以及增加细胞内的谷胱甘肽水平 （Suh 2004a; Yamada 2011）。它还能在试管和动物模型中螯合金属（Suh 2004 and 2005）。因此，补充硫辛酸可以保护神经元免受一些导致ALS的变化（Liu 2008）。此外，硫辛酸已被证明可以保护细胞免受谷氨酸诱导的兴奋性毒性（Muller 1995）。在一项研究中，硫辛酸可以在ALS小鼠模型中提高小鼠存活率（Andreassen 2001b）。

蛋白质和氨基酸。

足够的蛋白质摄入对ALS患者是必要的。补充蛋白质有助于改善ALS患者的营养状况，从而减缓疾病的进展。2010年的一项研究发现，与对照组相比，服用乳清蛋白补剂的ALS患者的营养和功能参数得到了改善（Carvalho-Silva 2010）。一些初步数据表明，乳清蛋白也可能直接保护运动神经元免受氧化应激，从而延缓ALS的进（Ross 2011）。葡萄牙的一项研究表明，膳食补充氨基酸可能对病程有一些有益影响（Palma, 2005）。

肌酸。

在细胞中，肌酸帮助形成三磷酸腺苷（ATP），这是细胞能量的主要来源。在多项动物研究中，肌酸已被证明可以预防神经退行性疾病。例如，有研究者认为肌酸有助于稳定细胞膜（Persky 2001）。肌酸也可以减轻大脑中兴奋毒素谷氨酸的负担，从而提高患ALS动物的生存时间（Andreassen 2001a）。在人类ALS患者中，有证据表明肌酸可能改善线粒体功能（Vielhaber 2001）。此外，一项小规模的初步研究发现，补充肌酸可以提高ALS患者的肌肉力量（Mazzini 2001）。更多最近的研究证实，肌酸可以保护神经元免受诸如导致ALS的有毒过程的伤害。肌酸，由于其抗氧化和抗兴奋毒性的特性，已经发现其在ALS小鼠模型中有显著的治疗作用（Klopstock 2011; Beal 2011）。然而，人体研究得到了混合的结果（Pastula 2010），这可能是由于样本容量不足（Klopstock 2011）。肌酸可以穿过血脑屏障进入大脑，这种治疗可以降低脑脊液中的谷氨酸水平，这可能有助于保护大脑（Atassi, 2010）。

谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸（NAC）。

谷胱甘肽是人体自然合成的一种抗氧化剂。提高谷胱甘肽水平有助于防止自由基损伤细胞（Exner 2000）。谷胱甘肽前体N -乙酰半胱氨酸（NAC）可以提高血液中的谷胱甘肽水平（Carmeli 2012）。ALS患者的氧化性谷胱甘肽（已被用于保护身体免受自由基伤害的谷胱甘肽）水平更高（Baillet 2010）。谷胱甘肽水平的提高也可以保护ALS模型中的神经元免于退化（Vargas 2008）。有趣的是，细胞培养模型显示，ALS与线粒体功能障碍导致的谷胱甘肽水平降低有关，而谷胱甘肽水平降低可导致谷氨酸水平升高（D’alessandro 2011）。NAC除了是谷胱甘肽前体外，还有自身的抗氧化活性。在ALS动物模型中，给药NAC可以减少运动神经元的损失，改善肌肉质量，增加存活时间和增强运动性能（Andreassen 2000; Henderson 1996）。此外，补充NAC可以帮助口腔黏膜分泌物变薄，使吞咽更加容易（Kuhnlein 2008）。

绿茶。

绿茶含有高浓度的儿茶素和具有较强抗氧化性能的类黄酮 （Hu 2002）。绿茶提取物也被证明具有抗炎作用（Hong 2000）。儿茶素中有一种被称为表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）的儿茶素在ALS的背景下特别有趣。EGCG和其他儿茶素可能能够保护神经元免受各种疾病的伤害（Mandel 2008）。EGCG被发现可以保护培养的运动神经元免受过量谷氨酸导致的死亡（Yu 2010）。在培养过程中添加EGCG也可以保护运动神经元免受线粒体功能障碍（Schroeder 2009）。EGCG还可以与铁结合并使铁失活，这可能有助于保护运动神经元免受ALS的影响（Benkler 2010）。流行病学数据进一步支持了茶对神经元的潜在保护作用:饮用绿茶可以降低患神经退行性疾病的风险（Mandel 2011），饮茶的人可能会降低患ALS的风险（Morozova 2008）。

碧萝芷是一种含有原花青素和酚酸的海洋松树树皮提取物（Packer 1999）。它已被证明具有抗氧化特性（Packer 1999）以及防御谷氨酸兴奋性毒性的作用（Kobayashi 2000）。碧萝芷是ALS患者常见的补充治疗选择（Cameron 2002）。此外，碧萝茜在动物研究中增加了产生SOD的水平（Kolacek 2010）。

白藜芦醇是一种存在于红葡萄皮和日本虎杖（阴阳莲）中的强大的抗氧化剂。白藜芦醇已被发现抑制兴奋性离子流入某些细胞类型，这与降低谷氨酸诱导的细胞毒性有关（Wu 2003）。白藜芦醇可能靶向神经退行性疾病的另一种方法是通过减少氧化应激和增加SIRT1的表达（Sun 2010），SIRT1是一种应激反应基因，与长寿命和保护细胞免受攻击有关。虽然尚不清楚该基因在ALS中起什么作用，但通过补充白藜芦醇增加SIRT1的表达有助于在细胞培养中保护运动神经元免受ALS（Kim 2007; Wang 2011）。此外，白藜芦醇可提高细胞内SOD活性，保护细胞免受凋亡和氧化应激（Yoon 2011）。将ALS患者的脑脊液加入大鼠运动神经元细胞培养物中，会导致培养细胞死亡。白藜芦醇的一个有趣之处是，它可以保护运动神经元细胞培养物免于死亡，而FDA批准的唯一治疗ALS的药物利鲁唑却不能做到这一点（Yanez 2011）。

本文提出了许多问题，这些问题可能会随着新数据的出现而发生变化。我们建议的营养或治疗方案均不用于确保治愈或预防任何疾病。Piping Rock健康研究院没有对参考资料中包含的数据进行独立验证，并明确声明对文献中的任何错误不承担任何责任。

七、参考文献

1. Abe K, Itoyama Y, Sobue G, et al. Confirmatory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of efficacy and safety of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2014; 15(7-8):610-7.

2. ALS Association (ALSA). Available at: http://www.alsa.org/about-als/ Accessed 3/14/2012

3. Andersen PM, Borasio GD, Dengler R, et al. EFNS task force on management of amyotrophic lateral sclerosis: guidelines for diagnosing and clinical care of patients and relatives. Eur J Neurol 2005; 12:921.

4. Andersen PM. Amyotrophic lateral sclerosis associated with mutations in the CuZn superoxide dismutase gene. CurrNeurolNeurosci Rep 2006; 6:37.

5. Andreassen OA, Dedeoglu A, et al. Effects of an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase, desmethylselegiline, trientine, and lipoic acid in transgenic ALS mice. Exp Neurol. 2001b;168(2):419–424.

6. Andreassen OA, Dedeoglu A, et al. N-acetyl-L-cysteine improves survival and preserves motor performance in an animal model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Neuroreport. 2000;11(11):2491–2493.

7. Andreassen OA, Jenkins BG, et al. Increases in cortical glutamate concentrations in transgenic amyotrophic lateral sclerosis mice are attenuated by creatine supplementation. J Neurochem. 2001a; 77(2):383–390.

8. Atassi N, Ratai EM, et al. A phase I, pharmacokinetic, dosage escalation study of creatine monohydrate in subjects with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler. 2010 December;11(6): 508–513.

9. Babu GN, Kumar A, et al. Chronic Pretreatment with Acetyl-l-Carnitine and ±DL-α-Lipoic Acid Protects Against Acute Glutamate-Induced Neurotoxicity in Rat Brain by Altering Mitochondrial Function. Neurotoxicity Research, 2009;19(2).

10. Baillet A, Chantepedrix V, et al. The Role of Oxidative Stress in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Parkinson’s Disease. Neurochem Res (2010) 35:1530–1537.

11. Banack SA, Caller TA, et al. The Cyanobacteria Derived Toxin Beta-N-Methylamino-L-Alanine and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Toxins (Basel), 2010;2(12).

12. Beal MF. Mitochondria take center stage in aging and neurodegeneration. Ann Neurol. 2005;58:495.

13. Beal MF. Neuroprotective Effects of Creatine. Amino Acids (2011) 40:1305–1313.

14. Benkler C, Offen D, et al. Recent advances in amyotrophic lateral sclerosis research: perspectives for personalized clinical application. EPMA Journal (2010) 1:343–361.

15. Bigini P, Larini S, et al. Acetyl-l-carnitine shows neuroprotective and neurotrophic activity in primary culture of rat embryo motoneurons. Neuroscience Letters 329 (2002) 334–338.

16. Borasio GD, Voltz R, Miller RG. Palliative care in amyotrophic lateral sclerosis. NeurolClin 2001;19:829.

17. Bozik ME, Mather JL, Kramer WG, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of KNS-760704 (dexpramipexole) in healthy adult subjects. J ClinPharmacol 2011;51:1177.

18. Brand MD and Nicholls DG. Assessing mitochondrial dysfunction in cells. Biochem J. 2011 Apr 15;435(2):297-312.

19. Caban-Holt A, Mattingly M, et al. Neurodegenerative memory disorders: a potential role of environmental toxins. NeurolClin. 2005;23(2):485–521.

20. Callaghan B, Feldman D, et al. The Association of Exposure to Lead, Mercury, and Selenium and the Development of Amyotrophic Lateral Sclerosis and the Epigenetic Implications. Neurodegenerative Dis 2011;8:1–8.

21. Cameron A, Rosenfeld J. Nutritional issues and supplements in amyotrophic lateral sclerosis and other neurodegenerative disorders. CurrOpinClinNutrMetab Care. 2002;5(6):631–643.

22. Carlesi C, et al. Strategies for clinical approach to neurodegeneration in Amyotrophic lateral sclerosis. Arch Ital Biol. 2011 Mar;149(1):151-67.

23. Carmeli C, Knyazeva MG, et al. Glutathione Precursor N-Acetyl-Cysteine Modulates EEG Synchronization in Schizophrenia Patients: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. PLos One, 2012;7(2).

24. Carta A, Calvani M, et al. Acetyl-L-carnitine and Alzheimer's disease: pharmacological considerations beyond the cholinergic sphere. Ann N Y Acad Sci. 1993;695:324–326.

25. Carvalho-Silva LB, Mourao LF, et al. Effect of nutritional supplementation with milk whey proteins in amyotrophic lateral sclerosis patients. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 2010; 68(2).

26. Cassarino DS, Bennett JP Jr. An evaluation of the role of mitochondria in neurodegenerative diseases: mitochondrial mutations and oxidative pathology, protective nuclear responses, and cell death in neurodegeneration. Brain Res Brain Res Rev 1999;29:1.

27. Cheah BC and Kiernan MC. Dexpramipexole, the R(+) enantiomer of pramipexole, for the potential treatment of amyotrophic lateral sclerosis. IDrugs. 2010 Dec;13(12):911-20.

28. Chio A, Calva A, et al. ALS in Italian professional soccer players: The risk is still present and could be soccer-specific. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2009.

29. Chiò A, Traynor BJ, Lombardo F, et al. Prevalence of SOD1 mutations in the Italian ALS population. Neurology 2008; 70:533.

30. Cleveland DW. From Charcot to SOD1: mechanisms of selective motor neuron death in ALS. Neuron. 1999;24(3):515–520.

31. ClinicalTrials.gov. Safety and Efficacy of TRO19622 as add-on Therapy to Riluzole Versus Placebo in Treatment of Patients Suffering From Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) (MITOTARGET). Updated 05/2010: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00868166. Accessed 03/06/2012.

32. Colombo ML. An update on vitamin E, tocopherol and tocotrienol-perspectives. Molecules. 2010 Mar 24;15(4):2103-13.

33. Cozzolino M and Carri MT. Mitochondrial Dysfunction in ALS. Progress in Neurobiology, 2011.

34. Crugnola V, Lamperti C, et al. Mitochondrial Respiratory Chain Dysfunction in Muscle From Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis. Arch Neurol. 2010;67(7):849-854.

35. D’Alessandro G, Calcagno E, et al. Glutamate and glutathione interplay in a motor neuronal model of amyotrophic lateral sclerosis reveals altered energy metabolism. Neurobiology of Disease 2011; 43.

36. Dawson MI. The importance of vitamin A in nutrition. Curr Pharm Des. 2000 Feb;6(3):311-25.

37. De Vos KJ, Chapman AL, et al. Familial amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants perturb fast axonal transport to reduce axonal mitochondria content. Human Molecular Genetics, 2007; 16(22).

38. Dunlop J, Beal McIlvain H, She Y, Howland DS. Impaired spinal cord glutamate transport capacity and reduced sensitivity to riluzole in a transgenic superoxide dismutase mutant rat model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci 2003; 23:1688.

39. Edaravone (MCI-186) ALS 16 Study Group. A post-hoc subgroup analysis of outcomes in the first phase III clinical study of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017; 18(sup1):11-19.

40. Ermilova IP, Ermilov VB, et al. Protection by dietary zinc in ALS mutant G93A SOD transgenic mice. NeurosciLett. 2005;379(1):42–46.

41. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John's Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Ann Intern Med. 2002;136(1):42–53.

42. Exner R, Wessner B, et al. Therapeutic potential of glutathione. Wien KlinWochenschr. 2000;112(14):610–616.

43. Faes L and Callewaert G. Mitochondrial Dysfunction in Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis. Journal of Bioenergetics and Biomembranes, 2011; 43(6).

44. Fang F, Kwee LC, et al. Association Between Blood Lead and the Risk of Amyotrophic Lateral Sclerosis. American Journal of Epidemiology, 2010; 171(10).

45. FDA. Food and Drug Administration. News & Events page. FDA approves drug to treat ALS.https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm557102.htm. 5/5/2017. Accessed 5/2017.

46. Ferrante KL, Shefner J, et al. Tolerance of high-dose (3,000 mg/day) coenzyme Q10 in ALS. Neurology December 13, 2005 vol. 65 no. 11: 1834-1836.

47. Ferrante RJ, Klein AM, et al. Therapeutic efficacy of EGb761 (Gingko biloba extract) in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. J MolNeurosci. 2001;17(1):89–96.

48. Fosslien E. Mitochondrial medicine—molecular pathology of defective oxidative phosphorylation. Ann Clin Lab Sci. 2001;31(1):25–67.

49. Franz CK, Federici T, Yang J, et al. Intraspinal cord delivery of IGF-1 mediated by adeno-associated virus 2 is neuroprotective in a rat model of familial ALS. Neurobiol Dis. 2009;33(3):473-81.

50. Ganji V and Kafal MR. Population prevalence, attributable risk, and attributable risk percentage for high methylmalonic acid concentrations in the post-folic acid fortification period in the US. Nutrition & Metabolism 2012, 9:2.

51. Giess R, Naumann M, Werner E, et al. Injections of botulinum toxin A into the salivary glands improve sialorrhoea in amyotrophic lateral sclerosis. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2000; 69:121.

52. Grabrucker AM, Rowan M, et al. Brain-Delivery of Zinc-Ions as Potential Treatment for Neurological Diseases: Mini Review. Drug DelivLett. 2011 September;1(1): 13–23.

53. Gresham LS, Molgaard CA , et al. Amyotrophic lateral sclerosis and occupational heavy metal exposure: a case-control study. Neuroepidemiology. 1986;5(1):29–38.

54. Hagen TM, Liu J, et al. Feeding acetyl-L-carnitine and lipoic acid to old rats significantly improves metabolic function while decreasing oxidative stress. ProcNatlAcadSci USA. 2002;99(4):1870–1875.

55. Henderson JT, Javaheri M, et al. Reduction of lower motor neuron degeneration in wobbler mice by N-acetyl-L-cysteine. J Neurosci. 1996;16(23):7574–7582.

56. Hensley K, Mhatre M, et al. On the Relation of Oxidative Stress to Neuroinflammation: Lessons Learned from the G93A-SOD1 Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Antioxidants & Redox Signaling, 2006; 8(11-12).

57. Hester ME, FouseKD, et al. AAV as a Gene Transfer Vector for the Treatment of Neurological Disorders: Novel Treatment Thoughts for ALS. Current Gene Therapy, Volume 9, Number 5, October 2009, pp. 428-433(6).

58. Hong JT, Ryu SR, et al. Neuroprotective effect of green tea extract in experimental ischemia-reperfusion brain injury. Brain Res Bull. 2000;53(6):743–749.

59. Hu M, SkibstedLH. Kinetics of reduction of ferrylmyoglobin by (-)-epigallocatechingallate and green tea extract. J Agric Food Chem. 2002;50(10):2998–3003.

60. Ilieva EV, Ayala V, et al. Oxidative and endoplasmic reticulum stress interplay in sporadic amyotrophic lateral sclerosis Brain (2007), 130.

61. Izumi Y and Kaji R. [Clinical trials of ultra-high-dose methylcobalamin in ALS]. Brain Nerve. 2007 Oct;59(10):1141-7.

62. Jiang F, DeSilva S, et al. Beneficial effect of ginseng root in SOD-1 (G93A) transgenic mice. J NeurolSci, 2000;180(1–2):52–54.

63. Jin HW, Flatters SJ, et al. Prevention of paclitaxel-evoked painful peripheral neuropathy by acetyl-L-carnitine: Effects on axonal mitochondria, sensory nerve fiber terminal arbors, and cutaneous Langerhans cells. Experimental Neurology 210 (2008) 229–237.

64. Johnson FO and Atchison WD. The role of environmental mercury, lead and pesticide exposure in development of amyotrophic lateral sclerosis. NeuroToxicology 30 (2009) 761–765.

65. Kanekura K, Suzuki H, et al. ER Stress and Unfolded Protein Response in Amyotrophic Lateral Sclerosis. MolNeurobiol (2009) 39:81–89.

66. Karch CM, Prudencio M, Winkler DD, et al. Role of mutant SOD1 disulfide oxidation and aggregation in the pathogenesis of familial ALS. ProcNatlAcadSci USA 2009; 106:7774.

67. Kauffman P, Thompson JL, et al. Phase II Trial of CoQ10 for ALS Finds Insufficient Evidence to Justify Phase III. Ann Neurol. 2009;66:235–244.

68. Kawamata K and Manfredi G. Mitochondrial Dysfunction and Intracellular Calcium Dysregulation in ALS. Mechanisms of Ageing and Development, 2011; 131(7-8).

69. Kim D, Nguyen MD, et al. SIRT1deacetylase protects against neurodegeneration in models for Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis. The EMBO Journal (2007) 26, 3169–3179.

70. Kim YH, Park KH, et al. Transcriptional Activation of the Cu,Zn-Superoxide Dismutase gene through the AP2 site by ginsenosideRb2 extracted from a medicinal plant, Panax ginseng. J Biol Chem. 1996 Oct 4;271(40):24539-43.

71. Kira Y, Nishikawa M, et al. L-Carnitine suppresses the onset of neuromuscular degeneration and increases the life span of mice with familial amyotrophic lateral sclerosis. Brain Research, 2006; 1070.

72. Klopstock T, Elstner M, et al. Creatine in mouse models of neurodegeneration and aging. Amino Acids (2011) 40:1297–1303.

73. Kobayashi MS, Han D, Packer L. Antioxidants and herbal extracts protect HT-4 neuronal cells against glutamate-induced cytotoxicity. Free Radic Res. 2000;32(2):115–124.

74. Kokkalis ZT, SoucacosPN, et al. Effect of Acetyl-L-Carnitine on Axonal Sprouting Following Donor Nerve Injury Distal to an End-to-Side Neurorrhaphy Model. Journal of reconstructive Microsurgery, 2009; 25(8).

75. Kolacek M, Muchova J, et al. Effect of Natural Polyphenols, Pycnogenol on Superoxide Dismutase and Nitric Oxide Synthase in Diabetic Rats. Prague Medical Report, 2010; 111 (4).

76. Kong J, Xu Z. Massive mitochondrial degeneration in motor neurons triggers the onset of amyotrophic lateral sclerosis in mice expressing a mutant SOD1. J Neurosci 1998; 18:3241.

77. Kuhnlein P, Gdynia HJ, et al. Diagnosis and treatment of bulbar symptoms in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Clinical Practice, 2008; 4(7).

78. Kwiatkowski TJ, et al. Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2009 Feb 27;323(5918):1205-8.

79. Lagier-Tourenne C and Cleveland DW. Rethinking ALS: The FUS about TDP-43. Cell 136, March 20, 2009.

80. Leishear K, Lucci F, et al. Vitamin B12 and Homocysteine Levels and 6-Year Change in Peripheral Nerve Function and Neurological Signs. Journal of Gerentology, 2011.

81. Lepore AC, Haenggeli C, et al. Intraparenchymal spinal cord delivery of adeno-associated virus IGF-1 is protective in the SOD1G93A model of ALS. Brain Research, 2007; 1185.

82. Lin CL, Bristol LA, Jin L, et al. Aberrant RNA processing in a neurodegenerative disease: the cause for absent EAAT2, a glutamate transporter, in amyotrophic lateral sclerosis. Neuron 1998; 20:589.

83. Lindberg MJ, Tibell L, Oliveberg M. Common denominator of Cu/Zn superoxide dismutase mutants associated with amyotrophic lateral sclerosis: decreased stability of the apo state. ProcNatlAcadSci USA 2002; 99:16607.

84. Lipp A, Trottenberg T, Schink T, et al. A randomized trial of botulinum toxin A for treatment of drooling. Neurology 2003; 61:1279.

85. Liu J, Lillo C, Jonsson PA, et al. Toxicity of familial ALS-linked SOD1 mutants from selective recruitment to spinal mitochondria. Neuron 2004; 43:5.

86. Liu J. The Effects and Mechanisms of Mitochondrial Nutrient α-Lipoic Acid on Improving Age-Associated Mitochondrial and Cognitive Dysfunction: An Overview. Biomedical and Life Sciences, 2008; 33(1).

87. Lo Coco D, Marchese S, Pesco MC, et al. Noninvasive positive-pressure ventilation in ALS: predictors of tolerance and survival. Neurology 2006; 67:761.

88. Lunn JS, Hefferan MP, et al. Stem cells: comprehensive treatments for amyotrophic lateral sclerosis in conjunction with growth factor delivery. Growth Factors, June 2009; 27(3): 133–140.

89. Mackenzie IR, Bigio EH, et al. Pathological TDP-43 distinguishes sporadic amyotrophic lateral sclerosis from amyotrophic lateral sclerosis with SOD1 mutations. Annals of Neurology, 2007; 61(5).

90. Mancuso M, Orsucci D, et al. Coenzyme Q10 in Neuromuscular and Neurodegenerative Disorders. Current Drug Targets, 2010, 11, 111-121.

91. Mandel SA, Amit T, et al. Targeting Multiple Neurodegenerative Diseases Etiologies with Multimodal-Acting Green Tea Catechins. The Journal of Nutrition, 2008.

92. Mandel SA, Amit T, et al. Understanding the Broad-Spectrum Neuroprotective Action Profile of Green Tea Polyphenols in Aging and Neurodegenerative Diseases. Journal of Alzheimer’s Disease, 2011; 25(2).

93. Mandl J, et al.Vitamin C: update on physiology and pharmacology. Br J Pharmacol. 2009 Aug;157(7):1097-110. Epub 2009 Jun 5.

94. Mano Y, Takayanagi T, et al. [Amyotrophic lateral sclerosis and mercury—preliminary report]. RinshoShinkeigaku. 1990;30(11):1275–1277.

95. Martin LJ. Mitochondrial pathobiology in ALS. J Bioenerg Biomembr. 2011;43(6):569-79.

96. Martinez HR, et al. Stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis patients. Methodological approach, safety, and feasibility. Cell Transplant. 2012 Feb 13. [Epub ahead of print]

97. Martinez HR, et al. Stem-cell transplantation into the frontal motor cortex in amyotrophic lateral sclerosis patients. Cytotherapy. 2009;11(1):26-34.

98. Matsumoto Y, et al. Nizofenone, a neuroprotective drug, suppresses glutamate release and lactate accumulation. Eur J Pharmacol. 1994 Sep 1;262(1-2):157-61.

99. Matthews RT, Yang L, et al. Coenzyme Q10 administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective effects. ProcNatlAcadSci USA. 1998;95(15):8892–8897.

100. Mazzini L, Balzarini C, et al. Effects of creatine supplementation on exercise performance and muscular strength in amyotrophic lateral sclerosis: preliminary results. J Neurol Sci. 2001;191(1–2):139–144.

101. Miana-Mena FJ, Gonzalez-Mingot C, et al. Monitoring systemic oxidative stress in an animal model of amyotrophic lateral sclerosis J Neurol (2011) 258:762–769.

102. Miller RG, et al. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD001447.

103. Mitchell J. Amyotrophic lateral sclerosis: toxins and environment. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000;1(4):235–250.

104. Moore E, Mander A, et al. Cognitive impairment and vitamin B12: a review. International Psycogeriatrics, 2012.

105. Morozova N, Weisskopf MG, et al. Diet and Amytorophic Lateral Sclerosis. Epidemiology, 2008; 19(2).

106. Morselli LL, et al. Growth hormone secretion is impaired in amyotrophic lateral sclerosis. ClinEndocrinol (Oxf). 2006 Sep;65(3):385-8.

107. Muller U, Krieglstein J. Prolonged pretreatment with alpha-lipoic acid protects cultured neurons against hypoxic, glutamate-, or iron-induced injury. J Cereb Blood Flow Metab. 1995;15(4):624–630.

108. Mustfa N, Walsh E, Bryant V, et al. The effect of noninvasive ventilation on ALS patients and their caregivers. Neurology 2006; 66:1211.

109. Nagano I, Shiote M, et al. Beneficial effects of intrathecalIGF-1 administration in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurological Research, 2005; 27(7).

110. Packer L, Rimbach G, et al. Antioxidant activity and biologic properties of a procyanidin-rich extract from pine (Pinusmaritima) bark, pycnogenol. Free RadicBiol Med. 1999;27(5–6):704–724.

111. Palma A, de Carvalho M, et al. Biochemical characterization of plasma in amyotrophic lateral sclerosis: amino acid and protein composition. Amyotoph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2005;6(2):104–110.

112. PastulaDM, Moore DH, et al. Creatine for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. The Cochrane Collaboration, 2010.

113. Persky AM, Brazeau GA. Clinical pharmacology of the dietary supplement creatine monohydrate. Pharmacol Rev. 2001;53(2):161–176.

114. Phukan J. Arimoclomol, a coinducer of heat shock proteins for the potential treatment of amyotrophic lateral sclerosis. IDrugs. 2010;13(7):482-96.

115. Pott JW, Wassink-Ruiter JS, et al. Methylmalonic acid and homocysteine assessment in the detection of vitamin B12 deficiency in patients with bilateral visual loss. Acta Opthamologica, 2012.

116. Radad K, Moldzio R, et al. Ginsenosides and their CNS Targets. CNS Neuroscience and Therapeutics, 2011; 17.

117. Rooney J. Further Thoughts on Mercury, Epigenetics, Genetics and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurodegenerative Dis 2011;8:523–524.

118. Ross E, Wilkins H, et al. A non-denatured whey protein supplement (Immunocal) protects neurons from mitochondrial oxidative stress and delays disease onset in the mutant SOD1 mouse model of ALS. http://www.immunotec.com/IRL/Public/en/CAN/Research_KeystoneConf_ALS_2011.pdf. 2011.

119. Rothstein JD, et al. Beta-lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing glutamate transporter expression. Nature. 2005 Jan 6;433(7021):73-7.

120. Rothstein JD, Kuncl RW. Neuroprotective strategies in the model of chronic glutamate-mediated motor neuron toxicity. J Neurochem. 1995b;65(2):643-51.

121. Rothstein JD, Tsai G, Kuncl RW, et al. Abnormal excitatory amino acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1990; 28:18.

122. Rothstein JD, Van Kammen M, Levey AI, et al. Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1995; 38:73.

123. Rothstein JD. Current hypotheses for the underlying biology of amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2009 Jan;65Suppl1:S3-9.

124. Rowland L. Amyotrophic lateral sclerosis: theories and therapies. J Neorol Sci. 1994;31(169):126–127.

125. Rowland LP, Shneider NA. Amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med. 2001;344(22):1688–1700.

126. Sacca F, et al. A randomized controlled clinical trial of growth hormone in amyotrophic lateral sclerosis: clinical, neuroimaging, and hormonal results. J Neurol. 2012 Jan;259(1):132-8. Epub 2011 Jun 25.

127. Sakowski SA, Schuyler AD, et al. Insulin-like growth factor-I for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2009; 10(2).

128. Sanmartin C, et al. Selenium and clinical trials: new therapeutic evidence for multiple diseases. Curr Med Chem. 2011;18(30):4635-50.

129. Schroeder EK, Keley NA, et al. Green Tea Epigallocatechin 3-Gallate Accumulates in Mitochondria and Displays a Selective Antiapoptotic Effect Against Inducers of Mitochondrial Oxidative Stress in Neurons. Antioxidants & Redox Signaling. March 2009, 11(3): 469-480.

130. Shaw PJ, Forrest V, Ince PG, et al. CSF and plasma amino acid levels in motor neuron disease: elevation of CSF glutamate in a subset of patients. Neurodegeneration 1995; 4:209.

131. Shi C, Zhao L, et al. Dosage Effects of EGb761 on Hydrogen Peroxide-Induced Cell Death in SH-SY5Y Cells. ChemBiol Interact, 2009; 180(3):389-97.

132. Shi P, Gal J, et al. Mitochondrial Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Biochimica et BiophysicaActa 1802 (2010) 45–51.

133. Sohmiya M, Tanaka M, et al. An increase of oxidized coenzyme Q-10 occurs in the plasma of sporadic ALS patients. J Neurol Sci. 2005;228(1):49–53.

134. Sorenson EJ, WindbankAJ, et al. Subcutaneous IGF-1 is not beneficial in 2-year ALS trial. Neurology, 2008; 71(22).

135. Stone CA, O'Leary N. Systematic review of the effectiveness of botulinum toxin or radiotherapy for sialorrhea in patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Pain Symptom Manage 2009; 37:246.

136. Suh JH, Moreau R, Heath SH, Hagen TM. Dietary supplementation with (R)-alpha-lipoic acid reverses the age-related accumulation of iron and depletion of antioxidants in the rat cerebral cortex. Redox Rep.2005;10:52–60.

137. Suh JH, Shenvi SV, et al. Decline in transcriptional activity of Nrf2 causes age-related loss of glutathione synthesis, which is reversible with lipoic acid. PNAS, 2004a; 101(10).

138. Suh JH, Zhu BZ, DeSzoeke E, et al. Dihydrolipoic acid lowers the redox activity of transition metal ions but does not remove them from the active site of enzymes. Redox Rep.2004b;9:57–61.

139. Sun AY, Wang Q, et al. Resveratrol as a Therapeutic Agent for Neurodegenerative Diseases. MolNeurobiol (2010) 41:375–383.

140. Sung JJ, Kim HJ, et al. Homocysteine induces oxidative cytotoxicity in Cu, Zn-superoxide dismutase mutant motor neuronal cell. Neuroreport. 2002;13(4):377–381.

141. Suzuki M and SvendsenCN. Combining growth factor and stem cell therapy for amyotrophic lateral sclerosis. Trends in Neurosciences, 2008; 31(4).

142. Trophos.com Therapeutic Pipeline Accessed 3/16/2012 http://www.easybib.com/reference/guide/apa/website

143. Trumbull KA and Beckman JS. A Role for Copper in the Toxicity of Zinc-Deficient Superoxide Dismutase to Motor Neurons in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Antioxid Redox Signal. 2009 Jul;11(7):1627-39.

144. Turnbull J. Is edaravone harmful (A placebo is not a control). Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2018;19(7-8): 477-482

145. VadakkadathMeethal S and Atwood CS. e dyscrasia: a novel explanation for amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging. 2012 Mar;33(3):569-81.

146. Vance C, et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science. 2009 Feb 27;323(5918):1208-11.

147. Vargas MR, Johnson DA, et al. Nrf2 Activation in Astrocytes Protects against Neurodegeneration in Mouse Models of Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis. The Journal of Neuroscience, December 10, 2008; 28(50):13574 –13581.

148. Vielhaber S, Kaufmann J, et al. Effect of creatine supplementation on metabolite levels in ALS motor cortices. Exp Neurol. 2001;172(2):377–382.

149. Virmani A, Gaetani F, et al. The Protective Role of L-Carnitine against Neurotoxicity Evoked by Drug of Abuse, Methamphetamine, Could Be Related to Mitochondrial Dysfunction. Ann. N.Y. Acad. Sci. 965: 225–232 (2002).

150. Wang J, Zhang Y, et al. Protective effects of resveratrol through the up-regulation of SIRT1 expression in the mutant hSOD1-G93A-bearing motor neuron-like cell culture model of amyotrophic lateral sclerosis. Neuroscience Letters 503 (2011) 250– 255.

151. Wilson AD, Hart A, et al. Acetyl-l-carnitine increases nerve regeneration and target organ reinnervation – a morphological study. The Journal of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery, 2010; 63(7).

152. Woodall CJ and Graham DI. Evidence for neuronal localisation of enteroviral sequences in motor neurone disease/amyotrophic lateral sclerosis by in situ hybridization. The European Journal of Histochemistry, 2004; 48(2).

153. Writing Group. Edaravone (MCI-186) ALS 19 Study Group. Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2017; 16(7):505.

154. Wu SN. Large-conductance Ca2+- activated K+ channels: physiological role and pharmacology. Curr Med Chem. 2003;10(8):649–661.

155. Yamada T, Hashida K, et al. α-Lipoic acid (LA) enantiomers protect SH-SY5Y cells against glutathione depletion. Neurochemistry International, 2011; 59(7).

156. Yamashita M, Nonaka T, et al. Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models FEBS Letters, 2009; 583(14).

157. Yanez M, Galan L, et al. CSF from amyotrophic lateral sclerosis patients produces glutamate independent death of rat motor brain cortical neurons: Protection by resveratrol but not riluzole. Brain Research, 2011; 1423.

158. Yoon DH, Kwon OY, et al. Protective potential of resveratrol against oxidative stress and apoptosis in Batten disease lymphoblast cells. Biochemical and Biophysical Research Communications 414 (2011) 49–52.

159. Yu J, Jia Y, et al. Epigallocatechin-3-gallate Protects Motor Neurons and Regulates Glutamate Levels. FEBS Letters 584 (2010) 2921–2925.