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褪黑激素的17种功效及副作用(18点使用禁忌要小心)

时间:2021-09-04 10:53 阅读:550 来源:朴诺健康研究院

褪黑激素(Melatonin)是一种与生理时钟有关的荷尔蒙,又称为身体的”授时因子”,常被应用于调节睡眠。在实证医学中,褪黑激素有什么功效(好处)?有副作用或禁忌吗?详见内文最新分析。


 褪黑激素是什么? 


褪黑激素(Melatonin)是一种在松果体中产生的激素,也存在于植物和微生物中,在公元1958年由美国皮肤科医生Aaron Lerner发现并定名,主要与与昼夜节律和季节繁殖调节有关。


在大多数动物中,褪黑激素主要在夜间合成和分泌(由色氨酸转换而来),它也在许多组织和细胞中合成,包括视网膜、骨髓细胞、血小板、胃肠道、皮肤或淋巴细胞。


褪黑激素受体分散在全身各处,似乎是多用途的生理信号,参与许多生理过程的控制,从而影响睡眠、生殖、蜕皮、免疫反应、能量平衡和行为等反应。


此外,它还具有直接和间接的抗氧化特性,有强力证据表明,这种化合物可以抵消活性氧和氮在不同系统中的有害影响。



 褪黑激素何时吃(剂量)? 


如果你想尝试褪黑激素,最好从低剂量开始。


例如,在睡觉前30分钟服用0.5 mg/毫克(500 mcg)或1mg。


如果这剂量不能帮助你入睡,试着增加到3至5毫克。


但服用更多的褪黑激素可能不会帮助你更快入睡,目标是找到让你入睡的最低剂量。


 褪黑激素对美白皮肤有帮助吗?


一般认为,褪黑激素能藉由抑制表皮黑色素(Melanin)来达到美白效果,但根据目前可得研究,口服褪黑激素对人类皮肤色素沉着没有影响,因此对美白皮肤无帮助。注


 褪黑激素(Melatonin)与黑色素(Melanin)差别在哪里?


褪黑激素是一种负责人体生物时钟的激素(荷尔蒙),而黑色素是一种负责皮肤颜色的色素。这是两者的主要区别。


黑色素是人类皮肤中发现的主要色素之一,它决定了皮肤的颜色。在人类体内,黑色素以三种形式存在:真黑色素、褐黑素和神经黑色素。


黑色素以其不同的形式具有多种生物功能,最重要的功能包括保护皮肤、眼睛免受太阳紫外线辐射伤害。


 褪黑素的实证功效(好处)有哪些? 


1.辅助COVID-19治疗


由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)在全球迅速传播,并于2020年初宣布为大流行。


该病毒可引起广泛的临床表现,从轻度症状(如发烧、咳嗽和肌痛)到需要住院治疗的中度症状(肺炎和局部炎症),危重症状可能导致死亡。


在COVID-19中,上皮细胞和免疫细胞之间的相互作用会产生高水平的促炎细胞因子,这将细胞因子风暴(cytokine storm)与这种感染的严重并发症和不良预后联系在一起。


一则单中心、双盲、随机临床试验(为期14天,对象为74例确诊轻至中度COVID-19住院患者)指出,与对照组(接受标准护理)相比,干预组(标准护理加褪黑激素)患者咳嗽、呼吸困难、乏力等临床症状及CRP水平、肺损害情况均有明显改善。


此外,与对照组相比,干预组患者的平均出院时间和恢复基线健康的时间明显缩短。


*结论:针对COVID-19,褪黑激素辅助治疗对于临床症状改善或许有正面帮助,但受限于小样本数,仍需更多研究进一步验证。


2.有益儿童自闭症


自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder)是一种神经发育障碍,其特征是持续缺乏社会交流和社会互动,行为、兴趣或活动受限,或重复性行为,患病率高达每10,000名儿童中116人。


其病因通常被认为与异质遗传影响有关。据统计,高达89%的患者存在睡眠问题,睡眠障碍的存在可能会对预后产生负面影响。


一则系统性文献回顾及统合分析(meta-analysis,包含5则儿童自闭症相关的随机双盲,安慰剂对照研究)指出,使用褪黑激素有助改善睡眠参数(包括:睡眠持续时间/sleep duration和入睡所需时间/sleep onset latency)。


此外,褪黑激素似乎可以改善自闭症患者的日间行为,且几乎没有副作用。


*结论:针对儿童自闭症,口服褪黑激素或许能带来正面帮助,但受限于小样本数,仍需更多研究进一步验证。


 3.改善手术后疼痛和阿片类药物使用


全球每年有超过2.3亿人接受手术,手术常引起术后疼痛(postoperative pain),应尽快有效缓解,以减少痛苦,促进愈合过程和康复,防止并发症的发生。


传统上,阿片类镇痛疗法(opioid analgesic therapy)一直是急性术后疼痛的主要治疗方法。然而,最近与阿片类药物滥用相关的发病率和死亡率的上升,导致需要更多努力发展疼痛治疗策略。


一则系统性文献回顾及统合分析(Meta-analysis,包含15则随机对照研究,共1,102位参与者)指出,使用褪黑激素能轻微降低术后疼痛评分(试验顺序分析=结论性)、减少术后阿片类药物消耗(试验顺序分析=不确定)、减少需要止痛剂的患者数量,并且没有增加或减少不良事件(头晕、头痛、恶心和感觉异常)的发生率。


*结论:考虑到现有证据的低质量,疼痛视觉模拟量表评分降低程度轻微,以及术后阿片类药物消耗的试验顺序分析不确定,本分析既不支持也不反对褪黑素对术后疼痛的影响。


4.抗发炎作用


发炎(inflammation)一词来源于拉丁语“inflammare”(意指燃烧),是动物细胞防御某些损伤或微生物感染所必需的重要过程。


发炎的机制是一个有组织的,动态的反应链,包括细胞和血管事件与特定的体液分泌。这些途径包括白细胞(单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞)、血浆和炎症部位液体的物理位置改变。不受控制的发炎会导致组织损伤和慢性疾病(神经退行性疾病、癌症和心血管疾病)。


一则系统性文献回顾及统合分析(meta-analysis,包含13则随机对照试验,共749名参与者)指出,与安慰剂组相比,补充褪黑激素显著降低了TNF-α(肿瘤坏死因数)和IL-6(白细胞介素-6)水平,但对CRP(C型反应性蛋白)水平的影响很小。


另外,亚组分析(Subgroup analysis)显示,在≥12周、日剂量≥10 mg的研究中,补充褪黑激素能更有效地改善TNF-α和IL-6的水平。


*结论:补充褪黑激素有助降低促炎介质,对抗发炎或许能带来正面帮助,但受限于小样本数及异质性,仍需更多研究加以左证。


5.有益偏头痛


偏头痛(Migraine)一词来源于希腊语“hemicrania”,意思是“半侧头部”,它代表了这种疾病最显著的特征之一(疼痛只影响半侧头部),但其实疼痛感也可能两侧同时发生,更少见在脸部或身体发生。


大多数偏头痛发作都很严重,或者至少是中度的,10%至20%的偏头痛患者会在偏头痛发作前48小时出现先兆症状,包括视觉异常、刺痛和麻木(通常会蔓延到身体一侧的手、胳膊、脸、嘴唇和舌头),虚弱、吞咽困难较为罕见。


一则文献统合分析(meta-analysis,包含25则随机对照试验,共4499名偏头痛患者)指出,口服褪黑激素有助于改善偏头痛发作频率。


此外,考虑到偏头痛发作频率、反应率、退出率和不良事件发生率的改善,在所有调查干预措施中,睡前口服褪黑激素3毫克(immediate-release/速释片)是最理想的药物干预方式,有最佳的改善幅度。


*结论:针对偏头痛,口服褪黑激素或许能降低发作频率,但受到统计资料不足的限制(如:参与者特征的异质性和一些治疗组的试验数量少),仍需更多研究进一步确认最佳剂量和治疗时间。


6.改善原发性睡眠障碍


原发性失眠(Primary Sleep Disorders)是一种非由医学、精神或环境原因引起的失眠,是根据精神疾病诊断与统计手册(DSM-IV)中的诊断标准。


原发性失眠主要的症状为开始或维持睡眠困难,或患有非恢复性睡眠,持续至少1个月。


第二个标准是,睡眠障碍(或相关的日间疲劳) 在社会、职业或其他重要功能领域造成重大的痛苦或损害。


第三个标准是不完全发生在嗜睡症、呼吸相关睡眠障碍、昼夜节律睡眠障碍或睡眠异常的睡眠障碍。


第四个标准是不完全发生在另一种精神障碍的过程中(如重度抑郁障碍、广泛性焦虑障碍、谵妄)。


最后,第五个标准是非由于物质(如药物滥用、药物治疗)或一般医疗条件的直接生理影响引发。


一则文献统合分析(meta-analysis,包含19则随机安慰剂对照试验,参与者共1683位原发性失眠患者)指出,与安慰剂相比,褪黑素有助降低入睡前等待时间,并增加总睡眠时间,改善整体睡眠质量。


另外,虽然褪黑激素的睡眠障碍改善效益低于治疗失眠药物,但造成的副作用相对较少。


*结论:针对原发性睡眠障碍,口服褪黑素能改善患者的睡眠状态,但受限于小样本数,仍需更多大型实验加以左证。


7.改善次发性睡眠障碍


慢性失眠除了由上述提到的原发性因素,还有次发性因素(secondary sleep disorders),通常由医疗状况、神经学、环境、药物或精神病学原因引起。


医学病因包括疼痛、甲状腺疾病、胃酸反流、冠状动脉疾病、肺疾病(慢性阻塞性肺疾病、哮喘、睡眠呼吸暂停、中央肺泡缺氧综合征)、慢性肾功能不全、饮食失调、甲状腺功能障碍、纤维肌痛症、月经相关睡眠障碍和妊娠。


神经学原因包括头痛、帕金森氏症和与睡眠有关的运动障碍(夜间肌肉抽动,RLS)。


环境因素则有过量的噪音、有害气味、强光或极端的环境温度,药物及精神因素则有:酒精中毒,焦虑障碍,情绪障碍,恐慌障碍和其它精神疾患。


一则文献回顾及统合分析(meta-analysis,包含7则随机对照试验,共205位次发性睡眠障碍患者)指出,相较于安慰剂,外源性褪黑激素降低了入眠所需时间,且增加了总睡眠时间,但对睡眠效率则无明显帮助。


*结论:针对次发性睡眠障碍,口服褪黑激素对于改善症状有正面帮助,但受限于小样本数及潜在偏误,仍需更多设计精确的试验加以左证。


8.有益非酒精性脂肪肝


非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease)是由于脂肪在肝细胞的积累引发,并与糖尿病、血脂异常、肥胖、心血管疾病和代谢综合征有关,控制不佳可能会导致肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞癌。


在西方国家,大约30%的成年人患有非酒精性脂肪肝,一线治疗是生活方式干预,包括饮食、运动和减肥。其中,减轻体重是关键,但只有少数患者能够达到目标阈值。


一则系统性文献回顾及统合分析(meta-analysis,包含5则随机对照试验,共260位非酒精性脂肪性肝病参与者)指出,补充褪黑激素(日剂量为6 至18毫克,试验期间介于4至56周)有助于降低天门冬氨酸氨基丙氨酸酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和gamma-谷氨酰基转移酶(GGT)。


*结论:针对非酒精性脂肪性肝病,补充褪黑激素或许能改善肝指数,但受限于小样本数,仍需更多研究加以左证。


9.有益血压调节


血压(Blood pressure)的定义是血液循环对血管壁的压力,而人体能够根据需要调节血压,所以血压读数变化是正常的。但是,如果血压过高的时间太长,它会随着时间的推移损害血管,增加各种健康问题的风险。


长期高血压会增加心血管疾病的可能性,并导致器官损害,可能造成的长期影响包括:腿部血液循环不畅、心力衰竭、中风、肾衰竭等。


一则文献统合分析(Meta-Analysis,包含5则随机对照试验,共340名参与者)指出,口服褪黑激素具有降低收缩压(Systolic Blood Pressure,− 3.43 mm Hg)及舒张压(Diastolic Blood Pressure,− 3.33 mm Hg)的效果。


背后机制可能与褪黑激素改变视交叉上核(suprachiasmatic nucleus)功能、调节自主神经系统、抗氧化、抗发炎及增加一氧化氮制造有关。


*结论:口服褪黑激素对于血压调节能带来正面帮助,但相关结果仍需更多精确的临床试验加以左证。


10.有益纤维肌痛症


纤维肌痛综合征(Fibromyalgia)是一种慢性疾病(估计患病率为0.5%至5.8%),以全身疼痛、疲劳、睡眠障碍、认知障碍和焦虑为特征,病因不明,可与甲状腺功能减退和慢性自身免疫性疾病,如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮并存。


而潜在的病理生理因素包括生物和遗传的影响、环境触发、神经内分泌和自主神经系统功能异常。


一则系统性文献回顾(systematic review,包含4则临床试验)指出,服用褪黑激素有助改善疾病影响、睡眠质量、疼痛程度和痛点计数。


然而,关于褪黑激素对焦虑、疲劳和抑郁水平的影响,结果并不一致。


*结果:口服褪黑激素对于改善纤维肌痛症或许有帮助,但受限于研究之间的高异质性,仍需更多高质量随机对照临床试验进一步验证。


11.有益血脂调节


血脂异常(dyslipidemia)是一种脂质代谢紊乱,导致血液中脂质含量异常的情况,是心血管疾病、中风和2型糖尿病的主要危险因素。


研究表明,总胆固醇(total cholesterol)每增加10 mg/dL,总死亡率和心血管死亡率分别增加5%和9%。


一则系统性文献回顾及统合分析(meta-analysis,包含12则随机、安慰剂对照试验,共641位参与者)指出,与对照组相比,褪黑激素可改善低密度脂蛋白胆固醇(SMD: -0.31 mmol/L)及三酸甘油脂水平(SMD: -0.45 mmol/L)。


背后机制可能与褪黑激素降低LDL-C受体的数量、减少游离脂肪酸、降低LDL-C氧化有关。


*结论:口服褪黑激素对于血脂指标改善有正面帮助,但受限于小样本数及样本异质性,仍需更多研究进一步验证。


12.有益血糖控制


2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus)是一种影响全球4亿多人的疾病,到2040年,全球糖尿病患者将超过6.4亿


常见高血糖的症状包括多尿、多饮、体重减轻,有时伴有多食和视力模糊。


长期并发症包括:视网膜病变、肾病、足溃疡、截肢、夏科特关节,以及引起胃肠道、泌尿生殖系统、心血管症状和性功能障碍的自主神经病变。


一则系统文献回顾及统合分析(meta-analysis,包含12则随机对照试验)指出,补充褪黑激素(日剂量介于3mg 至 10 mg)能降低空腹血糖,并提升定量胰岛素敏感性检测指数(QUICKI),但对于改善胰岛素水平、胰岛素抵抗稳态模型评估(HOMA-IR)、糖化血红蛋白水平则无明显帮助。


*结论:褪黑激素对于血糖控制或许有正面帮助,但受限于发表偏倚,仍需更多长期试验加以左证。


13.辅助癌症治疗


癌症(cancer)是生物体中细胞不受控制的增殖,导致正常细胞或组织侵袭性衰退的一种疾病。


目前的癌症治疗以放疗、化疗和外科手术为基础。放疗和化疗通过破坏DNA来抑制癌细胞的增殖。然而,DNA损伤会干扰全身正常细胞,且伴随不少副作用。


一则文献统合分析(meta-analysis,包含20则随机对照试验)指出,在癌症治疗方法(包括化疗、分子标靶治疗、放疗和支持性治疗)之外合并使用褪黑激素,能进一步提升肿瘤缓解率及整体存活率。


另外,褪黑激素还能减少因化疗而产生的神经毒性(neurotoxicity)、血小板减少(thrombocytopenia)和虚弱(asthenia)的发生率。


*结论:褪黑激素辅助疗法有助提高癌症患者的肿瘤缓解率和总生存率,同时降低化疗副作用发生率,但受限于可能的发表偏倚,仍需更多研究确认其临床效益。


 14.改善时差综合症(调节时差)


时差综合症(Jet Lag),也被称为昼夜节律失调,是一种睡眠障碍,由于快速穿越多个时区,造成身体的自然昼夜节律和外部环境不匹配所造成。


时差综合症以睡眠障碍、白天疲劳、表现下降、肠胃问题和全身不适为特征。


这一普遍问题影响到所有年龄组,但对年长者的影响可能更为明显,这是由于年长者的适应时间比年轻人更长。


一则考科兰文献回顾(Cochrane Database of Systematic Reviews,包含9则研究)指出,口服褪黑激素(剂量介于500mcg至5mg)有助于预防或减少时差综合症,且偶尔短期服用似乎是安全的。而跨越的时区越多(尤其是向东飞行2 至4时区),受益可能就越大,而向西飞行的受益一般较小。


*结论:口服褪黑素能改善时差综合症引发的生理时钟失调,并帮助入睡。


15.改善情绪障碍疾病


情绪障碍是常见的精神疾患现象,据估计全球约有8%至20%的人口受到影响,尤以忧郁症最常见,主要症状有永无止境的悲伤、对事物失去兴趣、对自我的消极信念、自杀想法以及睡眠、食欲和性欲的型态改变


药物疗法及其它辅助疗法虽然对于病情能带来帮助,但仍有30%–40%的忧郁症患者仍抗拒治疗,


一则系统性文献回顾(systematic review,包含8则临床研究)指出,注截至目前,并无证据能证明褪黑激素的使用能对情绪疾病(抑郁症、季节性情绪紊乱)带来显著改善效果。


*结论:口服褪黑激素无法明显改善忧郁症状,由于目前结果仍不一致,有待更多研究确认

 

16.有益疼痛缓解


疼痛(Pain)的定义是一个多面向的实体,包括伤害感受、中枢神经系统的传入、调节、情感反应、内源性镇痛、行为调节和社会角色的变化。


医疗进步下,尽管有完善的治疗方法,慢性疼痛仍然是健康专家们所无法企及的,因为它是一种难以控制的疾病。


部分原因是疼痛的发病机制包括三个方面:包括:痛感(局部状况)、情绪(恐惧和抑郁)和行为因素(灾难论、警觉和身体意识)。


一则文献回顾及统合分析(meta-analysis,包含19则随机对照试验,共1053位参与者)指出,外源性褪黑激素能显著降低各种疼痛的强度,包括局部麻醉下的手术相关疼痛、全身麻醉下的手术相关疼痛、炎症性疼痛、程序性疼痛和实验性疼痛。


此外,褪黑素还减少患者对镇痛药的需求,但其对总镇痛药物摄入量的影响仍需进一步证实。


背后机制可能与褪黑激素的降低BDNF水平有关。


*结论:外源性褪黑激素对于抗疼痛能带来正面帮助,但受限于所含研究的异质性,仍需更多研究加以左证。


17.有益阿尔茨海默氏病


阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)是老年失智症最常见的病因。典型的特征是记忆力、语言和智力的逐渐衰退。


除此之外,睡眠和昼夜节律紊乱在阿尔茨海默病中很常见(特别是在发病初期),据报导高达45%的患者可能有睡眠问题。


患者最常见的睡眠干扰主要有:过度醒来(23%)、清晨醒来(11%)、日间极度嗜睡(10%)、白天打盹超过1小时(14%)。


一则文献统合分析(Meta-analysis,包含7则随机对照试验,参与者共462位阿尔茨海默氏病患者)指出,褪黑激素治疗能延长夜间总睡眠时间,但对于提高认知能力则无明显帮助(以简短智能测验MMSE及阿兹海默症评估量表ADAS-Cog衡量)。


*结论:针对阿尔茨海默氏病患者,使用褪黑激素有助于改善睡眠状态


 褪黑激素有副作用吗?


对多数成年人来说,短期小剂量使用褪黑激素还算安全,而长期使用目前尚无严谨实验证实其安全性


曾被提到的可能副作用包括:恶心、头痛、腹泻、关节疼痛、短期忧郁、白天嗜睡、头晕、胃痉挛等。


一则人口观察指出,长期服用褪黑激素及助眠药物(zolpidem, zopiclone)可能与骨折风险提升有关。


一则双盲、随机、安慰剂对照则发现,口服褪黑激素可能会增加反应性攻击想法(reactive aggression,指对于潜在威胁或挑衅的一种侵略反映)。


 安全注意事项(18点使用禁忌)


1.若因睡眠障碍考虑额外补充褪黑激素,最好先就医确认相关荷尔蒙水平,确认睡眠问题之肇因。


2.可能产生较多清醒梦(lucid dream),即做梦时能意识到自己正在作梦。


3. 孕妇、孩童、哺乳妈妈、肝肾功能不全者不建议使用,因相关安全性仍未知。


4. 低血压或服用降压药患者勿使用(褪黑激素有降血压功效,也可能干扰药物作用)。


5. 服用后请勿开车或操作机器(会产生睡意及注意力下降)。


6. 动物研究发现(使用皮下注射),可能会影响到睪丸及卵巢功能,但仍待更多研究证实。


7. 勿与抗凝血剂、免疫抑制剂、非类固醇消炎药NSAIDs、放化疗药物一起使用(可能干扰药物作用,使用前须先与医生确认)。


8. 部分说法认为,服用过多的褪黑素会阻止身体自然产生褪黑激素,但短期研究表明没有这种影响。


9. 勿与避孕药一同使用(因避孕药可能提升褪黑激素水平,若额外服用会超过正常安全量)。


10. 勿与安眠镇静药物(中枢神经抑制剂)合并使用,可能会导致过度嗜睡,相关药名有:clonazepam(氯硝西泮)、lorazepam(氯羟去甲安定)、phenobarbital(苯巴比妥)、zolpidem(佐沛眠)、diazepam(安定)。


11. 勿与咖啡因合并使用,因咖啡因可能会降低体内褪黑激素的水平,若并用会降低补充剂的效果。


12. 勿与抗抑郁药MELATONIN(氟伏沙明)并用,可能会增加褪黑激素吸收,进而提升不良反应或和副作用机率。


13. 勿与降血糖药物或胰岛素合并使用,可能会影响控糖药物效力,相关药名有:glimepiride(格列美脲)、glyburide(优降糖)、pioglitazone(吡格列酮)、rosiglitazone(罗格列酮)、chlorpropamide(氯磺丙脲)、glipizide(格列吡嗪)、tolbutamide(甲糖宁)。


14. 勿与免疫抑制剂合并使用,可能会降低药物疗效(因褪黑素可能会增强免疫系统),相关药名有:azathioprine(咪唑硫嘌呤)、basiliximab(巴利昔单抗)、cyclosporine(环孢霉素)、daclizumab(赛尼呱)、muromonab-CD3(莫罗单抗)、mycophenolate(麦考酚酯)、tacrolimus(他克莫司)、sirolimus(雷帕霉素)、prednisone(强的松)、corticosteroids(皮质类固醇)。


15. 勿与具抗凝血剂效果的药物合并使用,可能增加淤青和出血的机会(因褪黑素可能减缓血液凝固),相关药名有:aspirin(阿司匹林)、clopidogrel(氯吡格雷)、diclofenac(双氯芬酸)、ibuprofen(布洛芬)、naproxen(萘普生)、dalteparin(达肝素钠)、enoxaparin(依诺肝素)、heparin(肝素)、warfarin(华法林)。


16. 勿与降血压药物Nifedipine GITS合并使用,可能降低药物效力。


17. 勿与降血压及预防心绞痛的药物Verapamil(戊脉安)合并使用,可能降低褪黑激素的效力(因代谢此药过程会消耗褪黑激素)。


18. 勿与中枢神经系统药物Flumazenil(氟马西尼)合并使用,可能会降低褪黑素补充剂的效果。