SUBSCRIBE

血液学和血液病xueyexuehexueyebing

淋巴瘤营养策略:绿茶、姜黄素、辅酶Q10

时间:2021-02-03 21:59 阅读:584 来源:朴诺健康研究院

目  录

一、概述

二、介绍

三、背景

四、病因及风险因素

五、体征和症状

六、诊断

七、常规治疗

八、新型及新兴治疗策略

九、综合干预

十、部分参考文献


一、概述

概要和速览

  1. 淋巴瘤是免疫系统抵抗感染的组成部分的癌症,该部分包括白细胞和淋巴系统。 淋巴瘤有不同类型,治疗方法可能因类型而异。

  2. 本文将有助于您了解淋巴瘤的病因及治疗方式。 您还将了解一些基于具有前景的治疗防范的新兴研究,以及哪些饮食结构调整和补充可能对淋巴系统有益。

  3. 补充褪黑素和姜黄素可能有助于保持免疫细胞健康。

淋巴瘤是一种非常多样化的癌症,由免疫系统中的淋巴细胞(一种白血球)引起。淋巴瘤可分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)。

霍奇金淋巴瘤(HL)的总体治愈率高达75%,年轻患者治愈率高达90%。非霍奇金淋巴瘤(NHL)的平均5年相对生存率约为71%。

对于那些正在接受积极治疗的患者,综合疗法如硒、绿茶和槲寄生提取物可能会改善预后。

病因及风险因素

  1. 免疫抑制是最公认的风险因素:

    身免疫性疾病

    免疫缺陷综合症

    HIV感染

    器官或干细胞移植

  2. 性别(男性)

  3. 年龄(年龄较大)

  4. 肥胖

  5. 高反式脂肪酸、加工肉类和高脂肪乳制品的饮食会增加非霍奇金淋巴瘤风险。高欧米伽-3脂肪酸、新鲜鱼类和海鲜的饮食能降低非霍奇金淋巴瘤风险。大量摄入蔬菜可降低30%的淋巴瘤风险。

  6. 男性每天饮用1份及以上苏打水,无论是无糖的还是常规的(加糖的)苏打水,都会增加非霍奇金淋巴瘤的风险。

体征与症状包括:

  1. 淋巴结病变(淋巴结肿大)

  2. 不明原因发热

  3. 盗汗

  4. 体重减轻

诊断

淋巴瘤的诊断可能涉及许多临床及实验室检测,包括:

  1. 病史

  2. 体检

  3. 影像学检查

  4. 组织活检

  5. 血液检测,如全血计数(CBC)、常规电解质和血沉(ESR)

  6. 实验室检验技术,如免疫组织化学

  7. 感染评估

常规治疗包括:

  1. 霍奇金淋巴瘤(HL):霍奇金淋巴瘤通常通过放疗和化疗进行治疗。

  2. 非霍奇金淋巴瘤(NHL)非霍奇金淋巴瘤患者的治疗方案包括“观察等待”做法和造血干细胞移植。

  3. 利妥昔单抗通常与环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(CHOP)联合使用。这5种药剂的组合被称为“R-CHOP”。

新型及新兴治疗策略包括:

  1. 白细胞介素(IL)-6抑制剂:与部分缓解或不断恶化的患者相比,淋巴瘤完全缓解患者的血浆IL-6水平显著降低。

  2. 定期服用阿司匹林可显著降低霍奇金淋巴瘤风险。乙酰氨基酚的使用实际上与疾病风险的增加有关。

  3. 在治疗复发性/难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤方面,哌蒽醌与利妥昔单抗联合使用已被证明优于其他单药疗法。

综合干预包括:

  1. 热量限制。对患上类似伯基特淋巴瘤和一种非霍奇金淋巴瘤的小鼠进行的一项实验发现,低热量饮食(正常摄入量的75%)结合靶向治疗可减少循环淋巴瘤细胞的数量。

  2. 硒。一项临床研究报告,200 mcg/kg/天的亚硒酸钠显著增加了新诊断的NHL患者的总生存时间。补充硒的患者淋巴结肿大明显减少,脾脏缩小,骨髓浸润减少,淋巴瘤细胞死亡明显增加。

  3. 绿茶。梅奥诊所的医生发现4名低度淋巴瘤患者开始主动服用含有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的非处方绿茶产品。随后,使用EGCG的4例低度B细胞淋巴瘤患者中有3例符合部分缓解标准。

  4. 姜黄素。临床前研究显示,姜黄素是淋巴瘤的放射增敏剂和化学增敏剂,使化疗和放射治疗更好地对抗癌症的同时,能保护正常健康细胞。

  5. 槲寄生提取物。临床结果显示,接受长期槲寄生提取物治疗的B细胞淋巴瘤患者中有一半的病情得到了持续的完全缓解,而短期槲寄生提取物治疗组中只有2/15的患者得到完全缓解。槲寄生提取物每次皮下注射的剂量为5-30毫克。


二、简介

对于非霍奇金淋巴瘤,化疗和放疗是主要的常规治疗方法。改变免疫系统对癌细胞的反应方式的免疫治疗法也被批准用于某些NHL亚型的治疗(Leukemia & Lymphoma Society, 2011年a)。HL总体治愈率高达75%,年轻患者治愈率高达90%。NHL的预后因亚型而异,一些亚型的预后良好,而对一些亚型的长期死亡率预估则更加保守;对于许多不同的NHL亚型,平均5年相对生存率约为71% (Leukemia & Lymphoma Society, 2011年b; Leukemia & Lymphoma Society, 2013年a)。

在过去几十年中,美国的非霍奇金淋巴瘤发病率一直因不明原因在增加(Siegel 2012),有关推测包括对某些类型的病毒感染(例如,Epstein Barr病毒[EBV],乙型和丙型肝炎病毒)的免疫反应受损,以及对工业和/或环境毒素(包括染发剂、杀虫剂和化学溶剂)的暴露的增加(De Falco, 2011年;Lim, 2007年;Olsson, 1988年;Ward, 1996年;Frankenfeld , 2008年)。与非霍奇金淋巴瘤相比,美国的霍奇金淋巴瘤发病率在过去几十年中则保持相对稳定(Fast Stats[SEER], 2013年)。

淋巴瘤预防的一个重要方面是对已知的与淋巴瘤相关的感染的诊断与治疗(Portlock 2008)。对于那些正在接受积极治疗的患者,使用现成的标示外药物,包括抗病毒药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)(如双氯芬酸[伏他林])和白细胞介素-6(IL-6)抑制剂(如托西利珠单抗[Actemra?])或使用槲寄生提取物(如Iscador)等的综合疗法可能改善治疗结果(Gottfried 2013;Braun 2012;Wilson 2009;Wang 2009;Kovacs 2002;Kanakry 2013;Fields 2012)。

在本方案中,您将学习到淋巴瘤的基础知识和淋巴瘤护理的基础知识。以及新兴的,有趣的在淋巴瘤治疗中有益于治疗特异性感染的科学知识。本文还将介绍几种专门针对淋巴瘤开展了医学研究的综合性干预措施,并对其减缓淋巴瘤发展的生物学机制进行综述。


三、背景

“淋巴瘤”可以指多种不同的淋巴瘤亚型中的一种(Morton, 2013年;Clarke, 2006年)。NHL最常见的亚型包括约占美国所有NHL的30%的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),以及约占所有NHL的20%的滤泡性淋巴瘤(Leukemia & Lymphoma Society, 2011年a)。

淋巴瘤是淋巴系统内白细胞(淋巴细胞)的癌症。淋巴细胞可以是B淋巴细胞(B细胞)、T淋巴细胞(T细胞)或自然杀伤(NK)细胞。B细胞通过产生抗体来抵抗感染,而有些T细胞直接杀死病毒感染的细胞或癌细胞;NK细胞不需要抗体就能攻击被病毒感染的细胞。约85%的非霍奇金淋巴瘤起源于B细胞(Leukemia & Lymphoma Society, 2011年a)。

基因突变可引起淋巴瘤,最终导致恶性细胞(肿瘤)的形成,这通常发生在淋巴结,有时也发生在身体其他部位。受影响的特定细胞可能是B细胞、T细胞,有时也可能是自然杀伤(NK)细胞(Kobrinsky, 2012年;Leukemia & Lymphoma Society, 2011年a;Leukemia & Lymphoma Society, 2011年b)。

通常是依据霍奇金淋巴瘤含有的一种被称为里德-斯德伯格氏细胞的特征性巨细胞而将其与非霍奇金淋巴瘤区别开来。这种细胞通常由B细胞产生。里德-斯特恩伯格细胞是霍奇金淋巴瘤的标志;不过,这种细胞有时也会极少见地出现在其他疾病中,如非霍奇金淋巴瘤,以及传染性单核细胞增多症(Küppers, 2005年;Thomas, 2004年;Khan, 1993年)。

霍奇金淋巴瘤有五种类型,其中四种——结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞耗竭型和淋巴细胞为主型——被称为经典霍奇金淋巴瘤。第五种类型被称为结节性淋巴细胞为主的霍奇金病;它具有独特的特征且治疗方法与经典类型不同(Lash, 2013年;Townsend, 2012年)。

非霍奇金淋巴瘤有很多种类型,下表概述了其中的几种。

非霍奇金淋巴瘤亚型、相对发生频率(%)和特征(Abramson, 2006年;Marcucci, 2011年;Gajra, 2013年;Al Humood, 2011年;Visco, 2006年;Leukemia & Lymphoma Society, 2011年a;Sch?llkopf, 2008年;Armitage, 1989年;LRF, 2012年)

非霍奇金淋巴瘤亚型、相对发生频率(%)Characteristics
A) B细胞淋巴瘤(占NHL的80-90%)涉及B细胞,但也包括富含T细胞的大B细胞淋巴瘤;与乙型和丙型肝炎病毒有关
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(31%)淋巴瘤可以是原发性淋巴结疾病,也可以是淋巴结外的疾病;与丙型肝炎病毒有关
滤泡性淋巴瘤(22%)淋巴瘤细胞滤泡性增生(即淋巴结中的细胞倾向于呈圆形生长)
MALT淋巴瘤(粘膜相关淋巴组织)(7.5%)粘膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤;原发于胃,但也可出现在身体其他部位;与幽门螺杆菌(H.pylori)感染有关Extranodal 
套细胞淋巴瘤(6%)起源于淋巴结的套膜区;通常在诊断时已扩散;与伯氏疏螺旋体有关
伯基特淋巴瘤(2.5%)罕见于成人,但占美国儿童非霍奇金淋巴瘤的30%。EB病毒与伯基特淋巴瘤的发生有关。
B) T细胞和NK细胞淋巴瘤(约占所有NHL的12%)存在几种亚型,包括Sézary综合征和蕈样肉芽肿(皮肤T细胞淋巴瘤)
成熟T细胞淋巴瘤(7.6%)淋巴瘤细胞具有与T细胞相似的特征;与人嗜T-淋巴病毒1型有关;是美国最常见的T细胞淋巴瘤
皮肤T细胞淋巴瘤(2-3%)这种类型的淋巴瘤包括蕈样肉芽肿和Sézary综合征,它可能会在数年的过程中消长,这一特点使得对其的诊断变得困难
C) 免疫缺陷相关淋巴增生性疾病(相对罕见)艾滋病相关淋巴瘤;移植后淋巴增生性疾病;与原发性免疫疾病相关的淋巴瘤
括号中的百分比是近似的,主要是为了提供NHL亚型的相对分布情况。


四、病因及风险因素

人口统计特征

至少三分之二的非霍奇金淋巴瘤患者年龄在60岁或以上,男性比女性更容易患病(Shankland, 2012年;Kobrinsky, 2012年)。

免疫抑制

非霍奇金淋巴瘤最常见的风险因素是免疫抑制。因此,自身免疫疾病、免疫缺陷综合症、艾滋病毒感染、器官或干细胞移植都会增加患病风险。

遗传性。

一些遗传性(遗传性)免疫缺陷综合征与高达10%的淋巴瘤发病风险增加相关(Chua, 2008年;Leechawengws, 2012年)。男性比女性更易受到这些遗传性免疫缺陷综合征的影响;由此产生的淋巴瘤往往与EB病毒有关。首先发生感染或自身免疫缺陷,之后出现作为后期并发症的淋巴瘤(Leechawengws, 2012年)。

获得性。

淋巴瘤与获得性免疫缺陷疾病(如艾滋病)有关(Lim, 2005年),包括因使用免疫抑制剂治疗自身免疫疾病和预防移植排斥而造成的获得性淋巴瘤(MacKenzie, 2010年)。移植后淋巴瘤通常来源于B细胞,且经常与EB病毒感染有关(Trofe ,2002年;Garfin, 2013年;Taylor, 2005年)。使用环孢素等免疫抑制剂后,淋巴瘤的发病率和严重程度增加(Yamazaki,2013年)。事实上,在某些情况下,停用免疫抑制剂(如环孢素、甲氨蝶呤、他克莫司)可导致淋巴瘤部分或完全缓解(Minauchi, 2011年;MacKenzie, 2010年;Yuan, 2011年;Baird, 2002年)。

自身免疫。自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)、Sjgren综合征、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性溶血性贫血和类风湿性关节炎,都与NHL发病率增加相关(Caligaris Cappio, 2008年;Mellemkjaer, 2008年)。原发性干燥综合征与非霍奇金淋巴瘤(尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤)风险增加16倍相关(Solans Laqué, 2011年)。一项研究报道,患有Sjgren综合征的患者患腮腺MALT淋巴瘤的风险增加了1000倍(Ekstrm Smedby, 2008年)。腹腔疾病也与淋巴瘤的风险增加有关(Mathus Vliegen 1995;Catassi 2002)。银屑病与NHL和HL的风险增加也有关(Gelfand, 2006年)。

饮食

肥胖(Skibola, 2007年;Larsson, 2007年;Larsson, 2011年)和/或食用高脂肪饮食、高热量饮食(特别是糖和精制谷物)或富含动物蛋白和含亚硝酸盐的肉制品会增加患淋巴瘤的风险(Aschebrook Kilfoy, 2013年;Mozaheb, 2012年)。在梅奥诊所对603名淋巴瘤患者进行的一项研究中发现,富含反式脂肪酸、加工肉类和高脂肪乳制品的饮食与NHL风险增加相关(Charbonneau, 2013年)。植酸,一种反刍动物肉类和乳制品中的饱和脂肪酸,也可能增加NHL风险(Ollberding,Aschebrook Kilfoy,Caces,Wright, 2013年)。

相比之下,富含欧米伽-3脂肪酸、新鲜鱼类和海鲜的饮食与降低NHL风险相关(Charbonneau, 2013年)。

值得注意的是,每天饮用1份以上苏打水的男性,无论是含人工甜味剂阿斯巴甜的无糖苏打水还是普通(加糖)苏打水,患NHL的风险都会增加(Schernhammer,2012年)。

最近的研究结果表明,同时食用蔬菜和水果,而不是只食用水果,能显着降低患非霍奇金淋巴瘤的风险。具体来说,大量摄入蔬菜可将患弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的风险降低30%(Chen,2013年)。此外,一项评估水果和蔬菜摄入量与女性非霍奇金淋巴瘤生存率关系的研究报告称,确诊前一年水果和蔬菜的摄入量增加与非霍奇金淋巴瘤患者总体生存率之间存在关联(Han,2010年)。

此外,水果和蔬菜中的营养成分可能有预防淋巴瘤的作用。一项对35?159名女性(55-69岁)的研究发现,维生素C、α-胡萝卜素(α-胡萝卜素)、原花青素和膳食锰可降低非霍奇金淋巴瘤的风险,尤其是滤泡性淋巴瘤。摄入更多的水果和蔬菜(尤其是黄色/橙色蔬菜、西兰花和苹果汁/苹果醋)与降低NHL风险相关(Thompson, 2010年)。

营养素,特别是维生素A和维生素C,可能通过影响可能导致淋巴瘤发展的机制来降低非霍奇金淋巴瘤的风险。在一项对154363名绝经后妇女平均进行了11年随访的研究中发现,饮食和补充剂中维生素A和维生素C的摄入量越高,患淋巴瘤的风险越低(Kabat, 2012年)。

最近一项针对301名新确诊的NHL患者的研究评估了患者确诊前一年的进食频率和进食量,并对患者进行了中位数为8.2年的随访。在曾经吸烟的患者中,更高的富含胡萝卜素的蔬菜和α-胡萝卜素的摄入量与更高的总体生存率相关(Ollberding,Aschebrook Kilfoy,Caces,Smith, 2013年)。

环境

居住在石材、粘土或玻璃工业设施附近(1/2英里以内)会增加NHL风险(Linos, 1991年)。园丁和农民的淋巴瘤发病率也较高,很可能是接触化学物质,包括有机氯、苯、有机磷和除草剂造成的(Smedby, 2011年;Alexander, 2007年)。

传染源

无论是病毒感染还是细菌感染,都会增加患几种类型淋巴瘤的风险。目前已经提出了几种感染性病原体导致淋巴瘤的机制。首先,一些病毒如EB病毒可以直接引起免疫细胞的恶性转化,但其发生机制尚不完全清楚(Cohen, 2003年)。第二,感染人类免疫缺陷病毒(HIV)可造成严重免疫缺陷的,进而导致异常免疫细胞增殖(Engels, 2007年)。最后,一些慢性感染,例如丙型肝炎病毒(HCV),能使免疫细胞快速增殖并增加随后恶性转化的可能性。

另一个不太成熟的假设是,一些短暂的传染源可以对免疫细胞造成损害,从而导致基因突变,甚至在致病因子从体内被根除之后,还会导致淋巴瘤(Engels, 2007年;Vendrame, 2011年)。

人类嗜T细胞病毒。病毒引起淋巴瘤的一个最典型的例子是人类嗜T细胞病毒(HTLV-1),该病毒可引起成人T细胞淋巴瘤(Mahieux, 2007年)。

EB病毒。

EB病毒(EBV)感染与EBV阳性霍奇金淋巴瘤的发病有关。此外,EB病毒与伯基特淋巴瘤、鼻自然杀伤(NK)细胞和T细胞淋巴瘤密切相关(Hjalgrim 2012;Engels 2007)。

与淋巴瘤发病有关的其他微生物(病毒/细菌)包括(De Falco, 2011年;Smedby, 2011年;Schllkopf, 2008年;Lin, 2010年;Kobrinsky, 2012年;Dalia, 2013年):

  1. 乙肝病毒(滤泡性淋巴瘤)

  2. 丙型肝炎病毒(弥漫性大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤)

  3. 幽门螺杆菌(胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤[MALT])

  4. 伯氏疏螺旋体(套细胞淋巴瘤)

  5. 鹦鹉热衣原体(眼附属器淋巴瘤)

  6. 人类疱疹病毒-8(HHV-8)(原发性渗出性淋巴瘤)

  7. HIV感染(通过引起免疫缺陷,HIV感染增加EBV诱导或HHV-8诱导淋巴瘤的易感性)

研究与淋巴瘤有关的致病微生物的临床意义在于,可以针对病原体,无论是病毒、细菌、真菌还是寄生虫,找出潜在的治疗和预防措施(Ferreri, 2009年)。


五、体征和症状

由于非霍奇金淋巴瘤有多种类型,这种疾病可以以多种方式表现出来。取决于癌细胞的侵袭性,症状的严重程度可以从轻微到非常严重(Kobrinsky,2012年)。一个常见的症状是淋巴结病-淋巴结肿大。

淋巴结病也出现在霍奇金淋巴瘤中,在绝大多数病例中淋巴结病可见于膈上淋巴结。具体来说,主要是颈部和手臂下方的淋巴结会受到影响,但在某些情况下,腹股沟淋巴结也可能出现肿胀(Lash, 2013年)。

淋巴瘤也可能引起全身症状,称为“B症状”,这可能是淋巴瘤迅速发展的指标。B症状包括(Johansson, 2010年;Kobrinsky, 2012年;Portlock, 2012年;CTCA, 2013年):

  1. 不明原因发热(即:连续3天体温>100.4°F)

  2. 盗汗

  3. 体重减轻(即:减掉前6个月体重的10%以上)

其他症状包括:

  1. 瘙痒

  2. 疼痛

  3. 乏力

  4. 呼吸急促

  5. 头痛

有时淋巴瘤会发生在淋巴结以外的部位,如骨头上。在这种情况下,症状可能包括骨痛;类似地,皮肤上的皮疹或肿块可能是原发于皮肤的淋巴瘤的征兆(Leukemia & Lymphoma Society, 2011年a)。


六、诊断

如果医生根据患者最初的表现怀疑其患上了淋巴瘤,更深入的评估将有助于确诊以及确定患者的淋巴瘤类型。完整的病史和体格检查对于确定无痛性肿大淋巴结的存在(这是许多淋巴瘤病例的显著特征)和病变程度是必要的(Glass, 2008年;Sisson, 2013年)。

获得准确的诊断至关重要,因为正如不同亚型NHL的生物学特性不同,最可能成功的治疗方法也不同(Kobrinsky, 2012年;Leukemia & Lymphoma Society, 2011年a)。

淋巴瘤的诊断可能涉及许多临床和实验室检验,包括(Kobrinsky, 2012;Leukemia & Lymphoma Society, 2011年a;Even-Sapir, 2003年):

  1. 全面的病史评估

  2. 体检

  3. 影像学检查(例如,计算机断层扫描[CT]和正电子发射断层扫描[PET]以及镓扫描)

  4. 组织活检

  5. 血液检测,如全血计数(CBC)、常规电解质和血沉(ESR)、血清乳酸脱氢酶和β2-微球蛋白检验

  6. 实验室检验技术,如免疫组织化学、流式细胞术和遗传分析

  7. 感染评估(例如,疑似胃MALT淋巴瘤时检测幽门螺杆菌)

鉴别良性(非癌性)肿瘤和癌性肿瘤可能很复杂,因为许多淋巴瘤中的癌细胞与良性细胞非常相似。诊断中怀疑是淋巴瘤时,应对最大且最易接触到的问题淋巴结进行活检(Kobrinksy, 2012年;Portlock, 2012年)。活组织检查需要采集被感染的淋巴结的样本,并将其送至病理学家处进行显微镜检查。因此分子技术可以用于确定来源细胞,以及找出最佳治疗方法(Ramsay, 2013年;Troxell, 2005年)。


七、常规治疗

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤通常是通过放疗和化疗来治疗。化疗药物的种类取决于肿瘤的类型和分期。有4种化疗方案通常被认为是霍奇金淋巴瘤的一线治疗方案(Townsend 2012;Lash 2013):

  1. MOPP(甲氯雷他明、长春新碱、丙卡巴嗪、强的松)

  2. ABVD(阿霉素?[阿霉素]、博莱霉素、长春花碱、达卡巴嗪)

  3. Stanford V(阿霉素、长春花碱、芥末、博莱霉素、长春新碱、足叶乙甙、强的松)

  4. BEACOPP(博莱霉素、足叶乙甙、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴嗪、强的松)

不幸的是,在许多情况下,霍奇金淋巴瘤治疗方案会导致相当长的长期副作用;事实上,对于治疗后存活超过10年的患者,主要的死亡原因之一就是治疗引起的的长期副作用(Townsend , 2012年)。因此很重要的是,治疗方案需要考虑到在给予患者足够的治疗以控制他们的肿瘤的同时,不增加其长期副作用的风险(Lash, 2013年)。

一般来说,霍奇金淋巴瘤的治愈率较高,但有时会复发。在这种情况下,可以采用更有效、更高剂量的治疗方案,以及可以采取造血干细胞移植来帮助救治患者的血细胞生成系统(Lash, 2013年;Townsend, 2012年)。

非霍奇金淋巴瘤

取决于肿瘤的类型和阶段,针对非霍奇金淋巴瘤的治疗方案有很大不同。淋巴瘤患者的治疗方案包括“观察等待”和造血干细胞移植(Luminari, 2012年)。

化疗方案R-CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松加利妥昔单抗)常用于治疗非霍奇金淋巴瘤,包括弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。放射治疗在早期淋巴瘤治疗中的作用仍然在该领域备受争议(MSKCC, 2013年;Tomita, 2013年;Campbell, 2013年)。

手术在淋巴瘤治疗中的作用非常有限。然而,手术是治疗原发性皮肤B细胞淋巴瘤(PCBCL)的有效治疗方法(Parbhakar, 2011年)。除了应对非常罕见的并发症,如无法通过内镜控制的穿孔或出血,对胃MALT淋巴瘤的治疗中不再采用手术方式(Fischbach, 2013年;NCI, 2013年)。

经过了标准治疗,但淋巴瘤仍复发(即复发性疾病)的患者通常会接受不同的治疗方案(如化疗、化学免疫治疗、放射免疫治疗或参与研究性临床试验)(Nastoupil, 2012年;Ujjani, 2013年;Otte, 2009年)。

利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种使身体更容易破坏癌B细胞的药物。它的工作原理是与大多数B细胞表面的一种特定蛋白结合。当利妥昔单抗与B细胞结合时,会引起细胞表面结构排列的变化;这些变化能使免疫系统更容易杀死癌性B细胞(Rudnicka, 2013年;Marcus, 2007年)。

利妥昔单抗在淋巴瘤的治疗中很重要,它常与环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(CHOP)联用。这5种药物的联合应用被称为“R-CHOP”。一项综合性研究发现,在非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗中,将利妥昔单抗加入CHOP使用的完全缓解率比仅使用CHOP高3倍(Hou, 2011年)。一些研究表明,治疗中使用利妥昔单抗可以延长滤泡性和弥漫性大B细胞淋巴瘤的缓解期(Marcus, 2007年)。在化疗中加入利妥昔单抗也可以改善患非霍奇金淋巴瘤的HIV阳性患者的完全应答和总体生存率(Castillo, 2012年)。在对难治性或复发性滤泡性淋巴瘤患者进行维持治疗时,使用利妥昔单抗能带来很大益处(Vidal, 2011年)。

利妥昔单抗会削弱免疫系统,增加其对如乙型肝炎、巨细胞病毒感染和水痘-带状疱疹病毒感染等病毒感染的易感性(Aksoy, 2007年;Sisson, 2013年)。

造血干细胞移植

标准的化疗和/或放疗方案有时不能根除淋巴瘤,会导致难治性或复发性疾病。在这些情况下,医生可能会采用更高剂量的化疗或放疗来尝试消灭肿瘤。然而,大剂量化疗和放疗的其中一个副作用是破坏骨髓,而骨髓是产生血细胞的地方,这会导致血细胞合成不足(ACS 2013;Holmberg, 2011年)。

解决这一问题的一个重要方法是进行造血干细胞移植,就是在化疗或放疗后向患者移植造血干细胞。造血干细胞有助于重建骨髓内的造血系统。这有助于确保在淋巴瘤治疗后患者能够继续产生足够数量的血细胞(ACS, 2013年)。

干细胞既可以从病人身上获得,也可以从与病人配型成功的其他人身上获得。当干细胞是从病人身上获得时,这一过程称为自体造血干细胞移植;当干细胞是从其他人身上获得时,这一过程被称为异基因造血干细胞移植(ACS, 2013年)。

并不是所有的淋巴瘤患者都适合干细胞移植,有些类型的淋巴瘤比其他类型的淋巴瘤更适合使用这种疗法。例如,高剂量化疗和自体造血干细胞移植经常一起用于难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤(Rancea, 2013年;Gavrilina, 2013年;ACS, 2013年)。

抗菌治疗:根除幽门螺杆菌以治疗胃MALT

MALT淋巴瘤通常不具侵袭性,在大多数情况下具有良好的长期预后(Alshemmari, 2013nian )。许多感染幽门螺旋杆菌的胃MALT淋巴瘤患者,在经过抗生素治疗根除病原体后,可得到病情缓解和症状改善。

在一项通过根除幽门螺杆菌来治疗MALT淋巴瘤的研究中,平均44个月的随访里,62%的患者病情得到完全缓解,18%的患者病情有轻微残留,12%的患者病情部分缓解,4%的患者病情无变化,仅有2%的患者病情进一步恶化(Fischbach, 2004年)。对于病情较严重或对幽门螺杆菌抗生素治疗无反应的患者,可采用单一药物(如氯霉素)、联合化疗(如利妥昔单抗联合氟达拉滨)或放射治疗来治疗(Sisson, 2013年;ACS, 2013年)。


八、新型及新兴治疗策略

炎症标志物正常化

白细胞介素-6。白细胞介素-6(IL-6)是一种细胞因子(细胞信号分子),可刺激B细胞和T细胞的生长和成熟;同时也是炎症的主要诱因(Wang, 2009年;Erta, 2012年;Hirano, 2010年)。IL-6水平与弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后和生存率相关(Giachelia, 2012年)。血清IL-6水平随着非霍奇金淋巴瘤病情、类型、B症状和所处阶段的加重、恶化而升高(Yee 1989;Kurzrock,1993年;Giachelia, 2012年)。

由于淋巴瘤细胞持续分泌IL-6,在淋巴瘤过程中可以观察到IL-6水平的异常(Freeman, 1989年;Reynolds, 2002年)。这将导致受IL-6受体(可溶性IL-6R[sIL-6R])调控的淋巴瘤细胞生长。与健康人相比,非霍奇金淋巴瘤患者的可溶性IL-6R表达增强(Lavabre-Bertrand, 1995年)。与部分缓解或病情恶化的患者相比,淋巴瘤完全缓解患者的血浆IL-6水平显著降低(Wang,2011年)。

一个人的白细胞介素-6水平可以通过血检来监测,一些综合干预措施已经被证明可以降低白细胞介素-6水平。例如,每天150毫克剂量的辅酶Q10(CoQ10)可降低冠心病患者的IL-6水平,槲寄生提取物(例如Iscador)也可降低IL-6水平(Lee, 2012年;Kovacs, 2002年)。非甾体抗炎药(NSAIDs),如双氯芬酸和吲哚美辛,也可以调节IL-6通路,可能有益于淋巴瘤患者;不过这方面还需要更多的研究(Tsuboi, 1995年;Fiebich, 1996年;Mahdy, 2002年)。

阿司匹林

阿司匹林作为一种新的化学预防剂,对包括淋巴瘤在内的多种癌症具有预防作用,最近受到了广泛的关注。它是一种有效的炎症抑制剂,大部分情况下是通过阻断环氧合酶的作用来起作用的,而环氧合酶通常会导致被称为前列腺素和血栓素的炎症分子的形成。此外,阿司匹林可以阻断IL-6信号,这被认为是其发挥抗癌作用的一种重要机制(Tian, 2011年;Slattery, 2007年;Kim, 2009年)。

一些研究调查了阿司匹林的使用与淋巴瘤患病风险之间的关系。2004年发表的一项研究表明,经常服用阿司匹林可显著降低患霍奇金淋巴瘤的风险(Chang,2004年)。在这项研究中,565名霍奇金淋巴瘤患者和679名健康的对照者上报了他们在过去5年中对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和阿司匹林的平均使用量。结果显示,阿司匹林使用者的霍奇金淋巴瘤患病风险在统计学上显著降低了40%,但使用其他非甾体抗炎药并未降低相关风险;服用乙酰氨基酚实际上与患病风险增加有关。2010年在丹麦进行的一项研究,对478名霍奇金淋巴瘤患者和4780名对照受试者的阿司匹林使用情况进行了评估。研究人员观察到有一定证据表明,与不服用阿司匹林或很少服用阿司匹林的人相比,服用阿司匹林的人患霍奇金淋巴瘤的风险降低了约30%。这项研究还发现,其他非甾体抗炎药与抗霍奇金淋巴瘤无关(Chang,2010年)。在丹麦进行的另一项研究也显示了类似的结果:在1659名霍奇金淋巴瘤患者中,较有力的证据表面,长期服用阿司匹林与降低35%的霍奇金淋巴瘤风险相关,这些患者每名有5名受试者与之对照。同样,其他非甾体抗炎药与降低风险无关(Chang,2011年)。

阿司匹林也可能能降低患非霍奇金淋巴瘤的风险。在一项对625名非霍奇金淋巴瘤患者和2512名对照者的研究中,定期服用阿司匹林能使男性患病风险降低18%。有趣的是,这项研究还显示,大量使用对乙酰氨基酚会增加非霍奇金淋巴瘤患病风险(Baker, 2005年)。

尽管有具说服力的证据表明阿司匹林可能降低某些淋巴瘤的患病风险,但某些淋巴瘤亚型对该药的反应可能不同。例如,一项研究发现阿司匹林可能增强淋巴瘤细胞系(即,Molt-4T淋巴瘤细胞)躲避化疗药物破坏的能力,不过该实验是在实验室条件下对多药治疗后复发患者的细胞进行的(Flescher, 2000年;CLS, 2013年)。

C-反应蛋白:C-反应蛋白(CRP)通常微量存在于血液中,但随着感染、炎症和淋巴瘤的出现,CRP水平会升高。肝细胞产生CRP是其对炎性细胞因子的反应,尤其是针对在肿瘤微环境中增加的IL-6的反应(Wang,2009年)。

血清C反应蛋白水平的降低程度已成为癌症研究中IL-6抑制情况的替代指标(Voorhees, 2013年)。血清高敏c反应蛋白(hs-CRP)的测定简单易行,可通过血检进行(Wang, 2009年)。

适度和有规律的运动可以降低CRP水平。12个月的中等强度运动干预降低了115名肥胖女性的的CRP水平(Campbell,2009年)。在一项研究中,包括6个月的运动、低热量饮食、健康教育和咨询的一项治疗性生活方式改变干预措施,被发现对改善52名女性患者的炎症状态和显著降低CRP水平有效(Oh, 2013年)。另一项针对652名久坐者的临床研究发现,20周的运动训练可降低初始CRP水平高的个体的CRP水平(平均降低1.34 mg/L)(Lakka, 2005年)。

哌蒽醌

对于既往接受过两次化疗的复发性或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者,目前尚无标准治疗方案。2012年5月10日,欧盟委员会发布了一项针对哌蒽醌的在整个欧盟范围内有效的有条件销售许可,允许将其用于治疗多发性复发或难治性侵袭性非霍奇金B细胞淋巴瘤的成年患者(Péan, 2013年)。美国食品和药物管理局开通了快速审核通道允许先前因复发性或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤接受过两种或两种以上治疗的患者使用哌蒽醌(FDA, 2010年)(Mukherji 2009年)。

哌蒽醌是一种新型蒽环类药物,研发哌蒽醌是为了在保留蒽环类药物药效的同时降低心脏毒性。哌蒽醌与利妥昔单抗联用治疗复发性/难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤已被证明优于其他单药疗法(Mukherji, 2009年)。

对于复发的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的治疗,每4周服用以一周一次的频率服用哌蒽醌(85mg/m2)3周,总有效率为27%,完全有效率为15%。将哌蒽醌用于联合化疗方案时,取得的总有效率为58-74%,完全有效率为37-57%(El Helw, 2007年)。

在一项针对复发性或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的哌蒽醌试验中,接受哌蒽醌治疗的患者的确诊缓解率和未确诊缓解率显著高于接受其他药物治疗的患者,总体缓解率和无进展生存期也显著高于接受其他药物治疗的患者(Papadatos Pastos, 2013年)。对于对至少两种先前化疗方案均无反应的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者来说,使用哌蒽醌可以作为一种治疗方案(Pettengell, 2012年)。

单独使用哌蒽醌,中性粒细胞减少(低中性粒细胞)是最普遍的剂量限制毒性。哌蒽醌最常见的副作用有骨髓抑制(中性粒细胞减少)、恶心、呕吐和虚弱(Pettengell, 2012年;Péan, 2013年)。

疫苗

疫苗旨在预防标准治疗后的淋巴瘤复发,特别是对于无法治愈、生长缓慢或不活跃的淋巴瘤类型。疫苗是免疫疗法的一种,可以单独使用,也可以出于延长总生存期的目的与化疗方案联合使用(Thomas, 2012年;Rezvani, 2011年;Iurecia, 2012年)。

靶向感染剂治疗淋巴瘤

H.幽门螺杆菌与胃粘膜相关淋巴瘤(MALT)。有令人信服的证据表明,感染幽门螺杆菌会诱发胃粘膜相关淋巴瘤(MALT),根除这些细菌会导致许多患者的淋巴瘤缓解(Fischbach,2013年)。

根除幽门螺杆菌感染在许多情况下可以治愈MALT。根除已知的病原体感染药物可以治愈其他淋巴瘤是相当合理的(Kanakry,2013年)。这表明,对可疑感染药物进行测试(Grudeva-Popova,2013年)和治疗感染是合理的(Poullot,2013年)。

例如,根除地幔细胞细胞淋巴瘤的疑似致病细菌,可能治愈这种致命类型的淋巴瘤(Fuhler,2010年;Schollkopf,2008年)。

伯氏疏螺旋体和皮肤B细胞淋巴瘤(CBCL)。伯氏疏螺旋体是众所周知的引起莱姆病的细菌。早期诊断的莱姆病一般用抗生素(如多西环素、阿莫西林、头孢呋辛)治疗14天(Wormser,2006年)。然而,对于复杂的感染,经常使用静脉注射抗生素的治疗方法(Klempner,2001年;Pfister,1991年)。在皮肤B细胞淋巴瘤(CBCL)患者中检测到B.种伯氏DNA,并观察到CBCL对抗生素的反应。德国的医生使用抗生素头孢曲松,治疗边缘区淋巴瘤和伯氏疏螺旋体感染患者,可以让淋巴瘤消退(Fuhler,2010年)。

因此,新诊断的地幔细胞淋巴瘤、CBCL或边缘区淋巴瘤患者。伯氏杆菌感染,或已用尽所有其他可用治疗方案的人,不妨尝试治疗莱姆病的典型抗生素疗程(Fuhler,2010年;Hofbauer,2001年)。

丙型肝炎和霍奇金淋巴瘤。在2012年,一例记录在案的HCV感染HL患者,在干扰素抗病毒治疗后,经历了淋巴瘤消退现象。作者指出,“这一独特的病例证实了抗病毒治疗霍奇金淋巴瘤的有效性。“这个病例突出了HCV在引起HL中的参与程度。此外,还证实了抗病毒治疗在消除致病病毒(HCV),从而消除淋巴瘤本身方面的力量(Takahashi,2012年)。

其他证据表明,HCV阳性淋巴瘤(边缘区淋巴瘤),可能对干扰素和利巴韦林的抗病毒治疗有反应(Ignatova,2012年;Kelaidi,2004年;Hermine,2002年)。报道中显示,两例大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病,合并B细胞淋巴瘤(B-NHL)和HCV感染,成功地进行了抗病毒治疗。研究人员指出,“在诊断时,所有LGL白血病或B-NHL病例均应进行HCV筛查。抗病毒治疗可作为HCV感染的惰性(不活跃)B-NHL或LGL白血病患者的一线治疗,以避免化疗或免疫抑制治疗产生的副作用“(Poullot,2013年)。

“抗病毒药物”治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤。成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL),是由人T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)感染,引起的T细胞淋巴瘤。侵袭性ATLL亚型的生存率较差,部分原因是化疗耐药性(Fields,2012年)。

在对254例淋巴瘤(和白血病)患者的研究中,单独接受抗病毒治疗的患者的5年总生存率为46%,从未接受抗病毒治疗的患者为14%,先接受化疗,随后接受抗病毒治疗的患者为12%。因此,在最初的治疗中,接受抗病毒治疗的患者有更好的整体生存率。此外,慢性或缓慢生长ATLL患者显著受益于抗病毒治疗,5年总生存率为100%,而单独接受化疗患者的5年生存率为42%(Fields,2012年)。

使用组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACIs)治疗淋巴瘤的表皮遗传

在癌症研究中受到相当重视的一组化合物,被称为组蛋白去乙酰化酶抑制剂或HDACI。这些化合物在不直接影响DNA序列的情况下,改变基因表达(Riddihough,2010年;Bell,2011年)。HDACIs的表观遗传修饰,最近被认为是治疗淋巴瘤和白血病的一种潜在的新疗法。

临床试验表明,HDACIs对皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、霍奇金淋巴瘤和骨髓系肿瘤有特异性抗癌作用(Wada,2012年;Mercurio,2010年)。药理学HDACIs(Vorinostat和Romidepsin),已被FDA批准用于治疗CTCL和外周T细胞淋巴瘤(郭,2012年;豪曼,2011年)。

霍奇金淋巴瘤通常可以被治愈,5年生存率超过80%(Aleman,2007年;白血病和淋巴瘤学会,2013年b)。然而,复发和对一线或二线治疗(难治性)没有反应的患者通常预后差,早期死亡。最近的临床试验表明,HDACIs对难治性霍奇金淋巴瘤有很好的疗效(Buglio,2010)。

此外,值得注意的是,姜黄素和白藜芦醇都是天然化合物,可以发挥表观遗传影响,并正在作为癌症治疗的新方法进行研究(Cotto,2010年;Frazzi,2013年;Howells,2011年;Kanai,2013年)。

丙戊酸。丙戊酸(VPA),1963年首次用于治疗癫痫发作、急性躁狂(Emrich,1981年)、双相情感障碍和偏头痛(Terbach,2009年)。最近的实验室和动物研究表明,VPA也起到与HDACI相似的作用,导致癌细胞生长停滞和诱导癌细胞分化。临床前研究表明,VPA通过触发慢性淋巴细胞白血病(CLL)的凋亡(程序性细胞死亡)途径,而引发癌细胞死亡(Bokelmann,2008年)。 在印度,VPA正在接受评估,作为CLL的治疗(Szwajcer,2011年)。

对DLBCL患者的标准治疗是CHOP化疗方案(环磷酰胺,阿霉素,长春新碱和泼尼松),常与利妥昔单抗(R-CHOP)联合使用。然而,这种化疗方案仅在50-60%的患者中实现了长期治疗。一项2013年瑞典的研究报告说,VPA使DLBCL系对CHOP诱导的细胞死亡敏感。单独或联合使用VPA可降低淋巴瘤细胞的增殖和存活。因此,VPA可能是一种很有前途的新治疗方法,可与R-CHOP联合应用于DLBCL患者,以提高应答率和改善长期患者预后(Ageberg,2013年)。

用工程T细胞靶向治疗B细胞淋巴瘤

免疫科学前沿的研究人员已经开发出一种方法来改变免疫系统,有针对性地根除B细胞。这种方法包括分离患者的T细胞,并使用病毒载体(病毒载体)将遗传信息插入患者体内)。这种新的遗传信息导致T细胞在B细胞表面,靶向定位一种名为CD19的特殊蛋白。一旦工程T细胞被重新引入病人,他们就会寻找和破坏B细胞,包括那些受B细胞淋巴瘤影响的细胞(Gill,2014年;Kochenderfer,Rosenberg,2013年)。使用这种方法获得的结果非常有趣。在2013年12月,美国血液学会第55次年会上的科学家报告说,在14例化疗难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中,5例获得完全缓解,6例获得部分缓解(Kochenderfer,Dudley,2013年)。令人惊讶的是,一名患者曾接受过3种不同的化疗方案,但仍然复发的原发性纵隔B细胞淋巴瘤,在工程T细胞治疗的反应中获得了完全缓解。

这种方法似乎是非常有希望的,因为副作用一般是可控的,干预通常被病人很好地容忍。科学家正在进行研究,以确定如何最大限度地利用这些工程T细胞的好处,很少有其他B细胞淋巴瘤治疗策略,在肿瘤学家和血液学家中得到同样多的关注(Xu,2013年)。


九、综合干预

热量限制

热量限制(CR)意味着减少热量摄入,同时保持饮食中的最佳营养密度,被假设通过多种机制减少癌症的发展和进展(Meynet,2013年;Li,2010年)。在发生类似Burkitt淋巴瘤和DLBCL的癌症的小鼠中的一项实验发现,降低卡路里饮食(正常摄入量的75%)与靶向治疗(ABT-737)相结合,可以减少循环淋巴瘤细胞的数量。研究人员推测,热量限制和靶向治疗的结合可能具有提高生存率的潜力(Meynet,2013年)。慢性热量限制将潜伏期延长到发病,并增加了遗传上容易患癌症的小鼠的平均寿命(Shields,1991年)。通过对半纯化饮食的啮齿动物的疾病模式调查,推断了热量限制对淋巴瘤发展的影响。

在本研究中,热量限制小鼠因淋巴瘤死亡的频率较低,最大寿命延长。卡洛里限制降低了淋巴瘤的发病率,延缓了淋巴瘤的发病,从而降低了淋巴瘤的死亡率,延长了患者的寿命(Saxton1947)。在另一项小鼠研究中,4个月的隔日禁食显著降低了淋巴瘤的发病率(0%,而对照组为33%)(Descamp,2005年)。

全面概述热量限制及其许多好处的说明,请见以下链接:Caloric Restriction protocol.

硒是一种必需的微量元素,也是谷胱甘肽过氧化物酶(一种解毒酶),等等硒依赖酶的辅助因子(Neve,2002)。它在癌症预防中具有既定的作用(Gerhauser,2013年),最近的证据也支持它在淋巴瘤治疗中的作用。硒可防止淋巴瘤细胞增殖,导致淋巴瘤细胞死亡,并选择性地使淋巴瘤细胞对化疗的抗肿瘤作用敏感(Goenaga-Infante,2011;Gopee,2004)。

研究表明,硒缺乏与淋巴瘤的发展有关(Sumba,2010年)。在对20例HL患者的研究中,发现硒水平、锌水平和谷胱甘肽过氧化物酶活性明显低于健康对照组(Guven,2000)。

此外,诊断时血清硒水平可预测淋巴瘤患者的预后,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤(以及急性髓系白血病)。本研究对430例(156例霍奇金淋巴瘤,111例滤泡性淋巴瘤,163例急性髓系白血病)患者进行了诊断,发现45%的受试者血清硒水平低于正常水平。霍奇金淋巴瘤和急性髓系白血病低血清硒患者对抗癌治疗的反应较差。 此外,低硒水平与滤泡性淋巴瘤患者的生存较差和急性髓系白血病患者的总体生存较差有关(Stevens,2011年)。

一些研究已经评估了硒在淋巴瘤中的作用。 在一项研究中,EBV刺激的B淋巴细胞恶性转化被富硒大米提取物显著抑制。在实验室研究中,硒选择性地阻止白血病淋巴瘤患者癌细胞的生长,但不能阻止正常健康细胞的生长(Jiang,1992年)。

当与硒(以甲硒酸的形式)结合时,几种化疗药物对B细胞淋巴瘤的细胞毒性增加了2.5倍 (Juliger,2007年)。硒的补充直接影响免疫淋巴瘤细胞小鼠的肿瘤免疫反应,这取决于硒的水平。喂养极低硒饮食的小鼠,不能引起正常的肿瘤特异性免疫反应,如肿瘤杀伤活动(Hu,1990)。

比较不同形式硒的有效性,如亚硒酸钠、亚硒半胱氨酸和亚硒甲硫氨酸,以延长荷瘤小鼠的存活时间。硒蛋氨酸在肿瘤生长初期,维持高谷胱甘肽(GSH)水平,以及正常谷胱甘肽过氧化物酶活性,使荷瘤小鼠的寿命增加了近两倍(Mukhopadhyay-Sardar,2000年)。在另一项动物研究中,添加硒蛋氨酸的淋巴瘤小鼠的存活时间增加了143%,这表明硒作为一种抗淋巴瘤药物具有很强的活性(Rana,1996年)。

一项临床研究报告说,在新诊断的NHL患者中,提供200微克/千克/天的亚硒酸钠,显著增加了总生存期。本研究将新诊断的NHL患者分为两组。第一组单独接受标准化疗,第二组与亚硒酸钠(200微克/千克/天)一起接受化疗7天。补硒患者淋巴结肿大明显减少,脾脏大小和骨髓浸润明显减少,淋巴瘤细胞死亡明显增加。此外,这些患者没有心脏损伤;也就是说,与未补充的患者相比,心脏射血分数(CEF)(心脏向身体泵血的能力)没有减少(Asfour,2006年)。

绿茶

绿茶(山茶)含有被称为儿茶素的植物营养素,已被证明具有抗癌特性。动物研究发现,绿茶显著抑制NHL肿瘤生长(Bertolini,2000年)。在绿茶和淋巴瘤的实验研究发表后,梅奥诊所的医生发现,四名低度淋巴瘤患者开始主动摄入含有EGCG的非处方绿茶产品。随后,使用EGCG的4例低级别B细胞淋巴瘤患者中,3例最终达到了部分反应的标准 梅奥诊所的医生说,“这里介绍的几名患者在开始非处方绿茶产品之前立即记录了稳定的临床、实验室和/或放射学证据,然后在自我启动这种治疗后不久就形成了客观的反应”(Shanafelt,2006年)。

没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG),是绿茶的主要活性成分,对EBV、乙型肝炎和丙型肝炎病毒、HIV、单纯疱疹病毒1型和腺病毒等多种微生物,具有广谱抗菌和抗病毒作用(Lin,2013年;Steinmann,2013年)。

一项2013年的研究发现,绿茶的多酚儿茶素,可能有助于预防和治疗慢性丙型肝炎病毒感染引起的疾病,同时抑制病毒复制、炎症和病毒诱导的癌症发展。最常见的NHL(DLBCL)类型与HCV有关,绿茶儿茶素对HCV复制和病毒引起的炎症均有保护作用。此外,EGCG还具有抗HBV的抗病毒活性(Lin,2013年)。

姜黄素

从印度香料姜黄中,所提取的姜黄素的抗癌活性,在许多已发表的研究中进行了记录,并正在数十项正在进行的研究中进一步探索(Shehzad,2013年;Gupta,2012年)。实验室研究发现,姜黄素能够杀死人类淋巴瘤细胞(Khan,2012年;Singh,2011年)。

临床前研究报告,姜黄素是淋巴瘤的放射增敏剂和化疗增敏剂,使化疗和放射治疗在保护正常健康细胞的同时,更好地对抗癌症(Goel,2010年;乔,2013a)。在NHL中,姜黄素增强淋巴瘤细胞对放射治疗的反应(乔,2013b)。研究人员(乔,2013b)认为,“这为姜黄素与NHL放疗一起使用提供了巨大的潜力,以提高治疗的效率”(乔,2013a)。

霍奇金淋巴瘤的一个治疗研究目标,是寻找新的治疗方法,专门针对解除管制的信号通路,如核因子-κB(NF-κB)和STAT3,它们导致Reed-Stternberg细胞的增殖,并负责抗凋亡。实验室研究表明,姜黄素被结合到Reed-Stenberg细胞中,然后抑制NF-κB和STAT3的激活,导致淋巴瘤细胞死亡,Reed-Stenberg细胞活力显著降低80-97%(Mackenzie,2008)。

动物研究报告,姜黄素通过几种机制延缓淋巴瘤的生长。在淋巴瘤小鼠中,姜黄素通过增加抗氧化酶活性,以及抑制活性氧的产生,来减少肝脏中的氧化应激,进而影响NF-κB活性,导致淋巴瘤生长减少(Das,2012年)。在另一项动物研究中,姜黄素通过改变肿瘤微环境的参数,包括缺氧(低氧浓度)、pH和葡萄糖代谢,延缓携带T细胞淋巴瘤的小鼠肿瘤生长(Vishvakarma,2011年)。姜黄素选择性杀死皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)细胞,并在动物研究中抑制Burkitt淋巴瘤细胞的生长(Cotto,2010年;Li,2009年;Zhang,2010年;Hussain,2008年)。

槲寄生提取物

槲寄生提取物已被单独使用,或与化疗和/或放射治疗相结合,作为治疗各种癌症的免疫调节剂(Ostermann,2012年)。案例研究证实,槲寄生提取物治疗卵泡B-NHL具有有效性(Hugo,2005年)。

在一项实验室研究中,将槲寄生提取物,与化疗药物长春新碱,对人B细胞淋巴瘤生长的影响进行比较,得出结论:两种药物对淋巴瘤细胞增殖的抑制程度相似,最终导致淋巴瘤细胞死亡。研究人员得出结论:“槲寄生提取物对B细胞淋巴瘤细胞系[WSU-1]的影响,在所有参数中都与长春新碱的影响相当”(Kovacs,2008年)。其他实验室研究发现,槲寄生提取物阻止淋巴瘤细胞的生长,在某些情况下杀死高达92%的肿瘤细胞。他们发现,槲寄生提取物通过降低淋巴瘤细胞增殖率的方式,可以更有效地杀死淋巴瘤细胞(Kovacs,2006年)。

瑞士的一项研究,测试了槲寄生治疗,对27例B细胞NHL患者血清炎症标志物IL-6水平的影响(Kovacs,2002年)。27名患者中,有21人曾接受过化疗和/或放射治疗。患者(45-79岁)被分为两组——短期(1-15个月)槲寄生治疗,或长期(2-14岁)治疗。长期槲寄生治疗显著降低了IL-6水平。临床结果表明,接受长期槲寄生治疗的B细胞淋巴瘤患者(6/12),有一半持续完全缓解,而短期槲寄生治疗组仅有2/15例患者完全缓解。槲寄生提取物的剂量,通过皮下注射的方式,从5-30毫克不等(Kovacs,2002年)。槲寄生提取物一般每周皮下注射2至3次。

一例晚期滤泡性淋巴瘤患者(IV期,44岁男性,被诊断为骨髓浸润),用槲寄生提取物治疗维持了12年,表明不间断的槲寄生提取物治疗阶段,可以引发淋巴瘤消退,而停止治疗将导致疾病进展。患者在整个治疗期间,保持了良好的生活质量(Kuehn,1999年)。

一名12岁女孩,被诊断为结节性大细胞ALK-1间变性淋巴瘤(ALCL),单独使用槲寄生治疗。开始槲寄生治疗后1周内,皮肤病变和淋巴结肿大改善。她继续槲寄生治疗,确诊后的30个月,病人仍处于完全缓解状态(Kameda,2011年)。

槲寄生对癌症患者生存时间的影响,在2012年的一项研究中进行了回顾。四项关于槲寄生制剂和患者生存的研究表明,槲寄生治疗具有适度的总体积极作用(Ostermann,2012年)。对2008年发表的证据的全面审查报告指出,在调查槲寄生提取物对改善生活质量、心理措施、绩效指标、症状量表或减少化疗不良影响的有效性的16项试验中,14项显示了一些有益的证据。槲寄生提取物通常耐受性好,副作用很少(Horeber,2008年)。

褪黑素

昼夜节律的破坏,减少了褪黑素的产生,这与轮班工人和夜班工人,患淋巴瘤和其他几种癌症的风险增加有关(Puligheddu,2012年;Parent,2012年)。

实验室研究表明,褪黑素显著抑制某些人类淋巴瘤细胞的传播(Persengiev,1993)。事实上,褪黑素在一项实验室研究中导致DLBCL、滤泡B细胞NHL、EBV阴性Burkitt淋巴瘤,以及急性T细胞白血病细胞死亡(Sanchez-Hidalgo,2012年)。褪黑素促进淋巴瘤生长停滞,并导致肿瘤细胞死亡,在褪黑素暴露后0.5-1小时内,细胞死亡的分子迹象就会出现(Trubiani,2005年;Sanchez-Hidalgo,2012年)。在淋巴瘤小鼠中,褪黑素降低了阿霉素?引起的骨髓和淋巴毒性,这归因于其抗氧化特性(Rapozzi,1998年)。

低级、进阶级NHL被认为是不可治愈的。然而,一例低级别晚期NHL(第4阶段)病例,使用环磷酰胺加生长抑素、溴隐亭、维甲酸和褪黑素治疗成功。提交人报告说,“2个月后病人有部分反应,5个月后他得到了完全反应。”开始治疗18个月后,病人完全缓解。患者耐受治疗方案良好,能够在家中进行正常活动(Todisco,2007年)。

使用相同的治疗方案,包括促肾上腺皮质激素,在12例低级别晚期NHL患者中,50%的患者表现出完全反应,50%的患者表现出部分反应。其中4名患者先前未治疗,8名患者化疗后复发,他们在使用褪黑素开始治疗之前,至少有6个月的无疗期(Todisco,2001年)。

高级别NHL患者,在接受自身干细胞移植后复发,预后较差;这些患者中很少有可以通过化疗治愈的,并且通常具有严重的毒性。一例自体干细胞移植(ASCT)后,高级别NHL复发的患者,成功地用上述方案治疗,包括补充褪黑素。经过2个月,这个病人有了部分缓解,5个月后他得到了完全的缓解。患者在开始治疗14个月后,仍处于完全缓解状态(Todisco,2006年)。

一项临床研究,使用褪黑素加低剂量白细胞介素-2(IL-2),联合治疗12例晚期血液癌症(6例NHL,2例HL),这些癌症病例对标准疗法没有反应。研究发现这种疗法延长了病人的生存期。褪黑素每晚口服20毫克剂量。皮下注射IL-2,剂量为300万IU/天,每周6天,为期4周。在研究期间,8例患者中有4例没有进展,治疗耐受性良好(Lissoni,2000年)。

魔鬼爪

魔鬼爪(南非钩麻)是芝麻家族的一员;它的名字来源于覆盖其果实的小钩子。这是南部非洲卡拉哈里地区的一种传统药物(Mncwangi,2012年)。

实验室研究表明,魔鬼爪具有抗菌、抗炎、抗氧化和止痛的特性(Mncwangi,2012年;Georgiev,2013年)。其他证据表明,魔鬼爪提取物抑制炎症介质肿瘤坏死因子-α(TNF-α),以及环氧合酶-2(COX-2)的表达(Fiebich,2012年)。

两个病例研究表明,两个低级别滤泡性淋巴瘤患者在使用魔鬼爪补充剂后,没有化疗,淋巴瘤消退。虽然这些初步报告令人信服,但需要更多的研究来确定魔鬼爪在治疗淋巴瘤中的作用(Wilson,2009年)。

具有抗淋巴瘤活性的阿育吠陀草药

淋巴瘤的草药研究,主要限于实验室和动物研究,而不是临床应用。然而,一项基于证据的审查,检查淋巴瘤患者使用草药的安全性和有效性发现,在淋巴瘤治疗期间和之后,几种草药通常被使用。这项研究发现,淋巴瘤患者在实验室研究的积极结果的基础上,在他们的治疗方案中包括草药提取物,因为历史上他们已经被用于中医和阿育吠陀医学治疗淋巴瘤(Ben-Arye,2010年)。

古印度(阿育吠陀)医学中使用的四种草药——姜黄 (CL)、古杜奇 (TC)、圣罗勒/托鲁西 (OS)和印度李子(ZM),在荷瘤小鼠中检测其抗肿瘤活性。口服粗草(人类等效剂量范围为1050-1190mgCL;1120-1190mgTC;980-1260mgOS;1050-1190mgZM),可增加荷瘤小鼠的存活时间。最有效的抗淋巴细胞瘤活性药物是TC(其次分别为ZM、姜黄素和OS)(Adhvaryu,2008年)。头孢菌是一种容易获得的药物,它具有良好的安全性。它用于一般虚弱,消化障碍,泌尿问题和发烧(Kapil,1997年)。

冬孢子虫。天孢子虫具有抗癌、适应、抗炎、退热(退热)、抗氧化和免疫系统平衡的特性(Jagetia,2006年;Adharyu,2008年)。增强了小鼠抗肿瘤免疫的某些方面(Singh,2005年)。在动物身上施用冬孢菌全植物提取物,可增加巨噬细胞对T细胞淋巴瘤小鼠淋巴瘤生长的反应(Singh,2006年)。

丁孢中的细胞毒性化合物包括生物碱、糖苷、二萜内酯、类固醇、倍半萜类、酚类和多糖(Jagetia,2006年)。

优化维生素D水平

梅奥诊所在对983名新诊断的非霍奇金淋巴瘤患者进行的一项研究中发现,生理循环中维生素D水平可预测总体存活率。在确诊120天内,有44%的患者维生素D含量低于25ng/ml。那些生理循环中更高水平的维生素D淋巴瘤患者生存率较低,反之,会表现出不错的生存率。(Drake, 2010年)。在另一项研究中,较低的维生素D水平与Sjgren综合征患者的淋巴瘤相关,Sjgren综合征是一种与淋巴瘤风险增加相关的自身免疫性疾病(Agmon Levin, 2012年)

因此为了保持最佳健康状态来延长寿命,推荐大多数人努力达到25-羟基维生素D水平50至80纳克/毫升的。

预防常规淋巴瘤治疗所引起的长期并发症的方案

继发性癌症的筛查应在淋巴瘤初次治疗后5-10年开始,并且所有淋巴瘤患者应戒烟。接受胸部/颈部放射治疗的患者患甲状腺功能减退症的风险很高,应通过定期测量甲状腺激素状态进行观察和监测(van Dorp, 2012年;Thompson, 2011年)。

越来越多的儿童淋巴瘤幸存者使用蒽环类药物(通常用于治疗淋巴瘤的化疗抗生素)治疗后会出现心脏损伤,需要长期监测和管理(von der Weid, 2008年)。因此,在淋巴瘤治疗过程中减少或预防蒽环类药物化疗可能会使淋巴瘤幸存者长期受益(Tantawy, 2011年)。

预防心脏损害(心脏毒性)。耳朵和血管损伤是淋巴瘤治疗最常见的长期副作用之一(Straus 2011)。在接受蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者中,有14%-49%的患者会出现心脏毒性。已知蒽环类药物可提高NHL患者的生存率,其中最常用的是阿霉素(阿霉素?)(Hershman, 2008年)。好消息是,阿霉素?引起的心脏损害可以通过特定的天然成分来预防,包括辅酶Q10和白藜芦醇(Gu, 2012年;Zhang, 2011年;Iarussi, 1994年)。

辅酶Q10。

蒽环类药物引起的心脏毒性是由于对心肌细胞线粒体(产生能量的“细胞动力”)的不可逆损伤,导致心肌细胞死亡。辅酶Q10是线粒体能量产生的重要组成部分,也是一种有效的细胞内抗氧化剂,可防止心脏线粒体受损,从而防止蒽环类药物诱导的心肌病的发生(Conklin, 2005年)。

在回顾有关蒽环类药物对血液系统恶性肿瘤(包括淋巴瘤)患儿的心脏保护作用的文献中,发现一份报告阐述淋巴母细胞淋巴瘤或NHL患儿在蒽环类药物治疗期间,辅酶Q10对心脏功能有保护作用(Bryant, 2007年)。

中国的一项关于阿霉素对心脏毒性的不良影响的研究发现,大约25%的研究组出现了某种类型的异常心电图表现,其中4例出现了致命的充血性心力衰竭。作者得出结论,为了减少阿霉素?心脏毒性,需要“同时使用[…]辅酶Q10和维生素E”(Wang, 1991年)

在一项79名癌症患者(55名淋巴瘤患者)接受阿霉素?(或柔红霉素)治疗的临床研究中,如心电图所示,辅酶Q10可预防心功能不全,降低腹泻和口腔炎(口腔炎症)的发生率。在这项研究中,辅酶Q10是静脉注射(1毫克/千克/天)会在化疗前一天,当天,以及后2天中进行(Tsubaki, 1984年)。

白藜芦醇。

白藜芦醇也被证明可以减少阿霉素对淋巴瘤小鼠的心脏细胞损伤和心脏细胞死亡(Gu, 2012年)。

预防继发性癌症。研究表明,淋巴瘤放化疗治疗引起的继发性癌症可以通过辅酶Q10和其他抗氧化剂的补充来预防。含有辅酶Q10、L-硒代蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、α-硫辛酸和维生素E琥珀酸的膳食抗氧化剂配方显著抑制小鼠辐射诱发的癌症发展。这些饮食抗氧化剂阻止了早期癌症发展为恶性肿瘤。此外,接受放射治疗但坚持饮食抗氧化剂的动物没有长任何肿瘤(Kennedy, 2011年)。


声明:本文提出了许多问题,这些问题可能会随着新数据的出现而发生变化。我们建议的营养或治疗方案均不用于确保治愈或预防任何疾病。Piping Rock健康研究院没有对参考资料中包含的数据进行独立验证,并明确声明对文献中的任何错误不承担任何责任。


十、部分参考文献

  1. Abe R, Ogawa K, Maruyama Y, Nakamura N, Abe M. Spontaneous regression ofdiffuse large B-cell lymphoma harbouring Epstein-Barr virus: a case report andreview of the literature. J Clin Exp Hematop. 2007 Apr;47(1):23-6. Review. PubMedPMID: 17510535

  2. Abramson JS. T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma: biology, diagnosis, and management. The oncologist. Apr 2006;11(4):384-392

  3. ACS. American Cancer Society. Learn About Cancer. Non-Hodgkin Lymphoma. Treating specific types of non-Hodgkin lymphoma. Available at: http://www.cancer.org/cancer/non-hodgkinlymphoma/detailedguide/non-hodgkin-lymphoma-treating-specific-lymphomas. Last updated 11/14/2013. Accessed 12/13/2013

  4. Adhvaryu MR, Reddy N, Parabia MH. Anti-tumor activity of four Ayurvedic herbs in Dalton lymphoma ascites bearing mice and their short-term in vitrocytotoxicity on DLA-cell-line. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2008 Jun18;5(4):409-18. PubMed PMID: 20161965; PubMed Central PMCID: PMC2816583

  5. Ageberg M, Rydstrm K, Relander T, Drott K. The histone deacetylase inhibitor valproic acid sensitizes diffuse large B-cell lymphoma cell lines to CHOP-inducedcell death. Am J Transl Res. 2013;5(2):170-83. Epub 2013 Mar 28. PubMed PMID:23573362; PubMed Central PMCID: PMC3612513

  6. Agmon-Levin N, Kivity S, Tzioufas AG, Lopez Hoyos M, Rozman B, Efes I, . . . Shoenfeld Y. Low levels of vitamin-D are associated with neuropathy and lymphoma among patients with Sjogren's syndrome. Journal of autoimmunity. Sep 2012;39(3):234-239

  7. Aksoy S, Harputluoglu H, Kilickap S, Dede DS, Dizdar O, Altundag K, Barista I. Rituximab-related viral infections in lymphoma patients. Leukemia & lymphoma. Jul 2007;48(7):1307-1312

  8. Aleman BM, van Leeuwen FE. Are we improving the long-term burden of Hodgkin's lymphoma patients with modern treatment Hematology/oncology clinics of North America. Oct 2007;21(5):961-975

  9. Alexander DD, Mink PJ, Adami HO, Chang ET, Cole P, Mandel JS, Trichopoulos D. The non-Hodgkin lymphomas: a review of the epidemiologic literature. Int JCancer. 2007;120 Suppl 12:1-39. Review. PubMed PMID: 17405121

  10. Al-Humood SA, Al-Qallaf AS, Alshemmari SH, Francis IM, Junaid TA, Marouf RA, Al-Mulla F. Genotypic and phenotypic differences between nodal and extranodal diffuse large B-Cell lymphomas. The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society. Oct 2011;59(10):918-931

  11. Alshemmari S, Sreedharan PS, Krishnan Y. MALT lymphomas -Treated withchemotherapy or radiotherapy: Clinical Features, Prognostic factors and Survival. Gulf J Oncolog. 2013 Jul;1(14):76-80. PubMed PMID: 23996871

  12. Armitage JO, Greer JP, Levine AM, Weisenburger DD, Formenti SC, Bast M, . . . et al. Peripheral T-cell lymphoma. Cancer. Jan 1 1989;63(1):158-163

  13. Aschebrook-Kilfoy B, Ward MH, Dave BJ, Smith SM, Weisenburger DD, Chiu BC. Dietary nitrate and nitrite intake and risk of non-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013 May;54(5):945-50. doi: 10.3109/10428194.2012.734613. Epub 2012 Oct 24. PubMed PMID: 23013327

  14. Asfour IA, El Shazly S, Fayek MH, Hegab HM, Raouf S, Moussa MA. Effect ofhigh-dose sodium selenite therapy on polymorphonuclear leukocyte apoptosis innon-Hodgkin's lymphoma patients. Biol Trace Elem Res. 2006 Apr;110(1):19-32 PubMed PMID: 16679545

  15. Baird RD, van Zyl-Smit RN, Dilke T, Scott SE, Rassam SM. Spontaneousremission of low-grade B-cell non-Hodgkin's lymphoma following withdrawal ofmethotrexate in a patient with rheumatoid arthritis: case report and review ofthe literature. Br J Haematol. 2002 Aug;118(2):567-8. Review. PubMed PMID:12139747

  16. Baker JA, Weiss JR, Czuczman MS, Menezes RJ, Ambrosone CB, Moysich KB. Regular use of aspirin or acetaminophen and risk of non-Hodgkin lymphoma. Cancer causes & control : CCC. Apr 2005;16(3):301-308.

  17. Bell JT, Spector TD. A twin approach to unraveling epigenetics. Trends in genetics : TIG. Mar 2011;27(3):116-125

  18. Ben-Arye E, Attias S, Tadmor T, et al. Herbs in hemato-oncological care: an evidence-based review of data on efficacy, safety, and drug interactions. Leuk Lymphoma. 2010;51(8):1414-23

  19. Bertolini F, Fusetti L, Rabascio C, Cinieri S, Martinelli G, Pruneri G Inhibition of angiogenesis and induction of endothelial and tumor cell apoptosis by green tea in animal models of human high-grade non-Hodgkin's lymphoma Leukemia. 2000 Aug;14(8):1477-82. PubMed PMID: 10942245

  20. Bokelmann I, Mahlknecht U. Valproic acid sensitizes chronic lymphocytic leukemia cells to apoptosis and restores the balance between pro- and antiapoptotic proteins. Molecular medicine (Cambridge, Mass.). Jan-Feb 2008;14(1-2):20-27