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骨髓增生异常综合征(MDS)营养策略:维生素K2、绿茶、β-葡聚糖

时间:2021-02-03 20:51 阅读:1550 来源:朴诺健康研究院

目  录

一、引言

二、历史背景

三、MDS的生物学与发展

四、MDS基础知识

五、MDS症状

六、病因和风险因素

七、MDS类型

八、MDS检验

九、预后评分和风险分组

十、常规疗法

十一、新型及新兴疗法

十二、生活方式注意事项

十三、综合干预

十四、参考文献


一、引言

骨髓增生异常综合征(MDS)

  1. 骨髓增生异常综合征(MDS)包含了一组由血细胞生成中断引起的疾病。MDS会增加患急性髓细胞白血病(AML)的风险,因此早期的诊断和治疗非常重要。

  2. 本文回顾了MDS的发展过程、MDS的类型以及这些疾病的典型诊断和治疗方法。本文也将对可能可以作为对常规MDS治疗的补充的自然疗法进行概述。

  3. 含天然化合物的补充剂,包括维生素K2、舞茸衍生的β-葡聚糖和绿茶提取物,可能有助于保持血细胞健康,可作为对MDS患者常规治疗的补充。

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组阻止骨髓产生足够的健康血细胞的病症。MDS不一定是绝症,但也不容易治愈。取决MDS的病情发展程度,您可能不需要立即进行积极治疗。在某些情况下,MDS会发展成一种白血病。骨髓移植是唯一有可能治愈MDS的治疗方法,但这是一个危险的方法,并不适合所有人1,2

MDS包括一组不同但彼此有联系的疾病。具体的疾病既取决于遗传因素,也取决于表观遗传因素,而这些因素至今仍未明确。取决于所患MDS的类型,您可能会出现红细胞、白细胞和/或血小板缺乏的情况。你的症状将取决于你的骨髓不能正常产生哪种类型的血细胞。极端疲劳、呼吸急促、易出血或频繁感染是常见的症状,尽管无症状患者也并不罕见(尤其是在MDS的早期阶段)2

在美国,有多达17万人患有MDS,平均每天有33-55人被诊断出MDS。虽然MDS可以影响所有年龄段的人,但75%的MDS患者年龄在60岁以上。三分之一的MDS患者最终会发展出另一种称为急性髓细胞白血病(AML)血液疾病。遗憾的是,在已患MDS的情况下再患上AML是很难治疗的。高危MDS患者的平均生存期约为5个月,未接受骨髓移植的低风险患者的平均生存期则高达6年3,4。进行异基因骨髓移植有可能显著延长部分患者的总生存期,但患者生活质量通常会受到影响。

在本文中,您将了解MDS是如何发展的以及哪些因素会增加患病风险。您还将了解MDS通常是如何诊断和治疗的。你将了解一些目前正在进行研究的新兴的治疗策略,并学习如何找到您可能可以参与的正在进行的临床试验。此外,您将了解多种饮食和生活方式的注意事项以及自然干预方式,这些可能对MDS患者有益。


二、历史背景

1900年,医生们一开始是这样描述那些现在被认为有MDS征兆的病人的:不同类型血细胞的严重短缺,细胞不完全成熟或发育异常,骨髓中细胞过多而无法进入血液5。MDS最早出现在20世纪30年代的医学文献中,在文献中MDS被描述为白血病的前期疾病。历史上,这些疾病曾被称为难治性贫血、少突细胞性贫血、骨髓增生异常性贫血、白血病前期和郁积型白血病。直到1976年,MDS才被认为是独立的、截然不同的疾病6,7

MDS最早是在1982年由法美英合作组出版的一份出版物中被分类的5,7。这一分类体系根据血液和骨髓的状况以及是否存在特定的异常情况建立了不同亚组。在20世纪90年代,其他临床变量的重要性得到了显现。特别是,染色体分析在很大程度上有助于改善临床结果5

1997年,对聚集的一批来自美国、欧洲和日本的患者进行了全面复查,以此建立了国际预后评分系统(IPSS)的数据库5,7。这是第一个被广泛使用的MDS分类系统。根据血细胞计数、骨髓细胞百分比和遗传风险情况,IPSS将患者分为不同风险类别。这有助于确定患者存活的可能性和病情发展的风险5


三、MDS的生物学与发展

血细胞和基因

血液由液体(主要是水)和三种主要细胞组成:凝集以控制出血的血小板,将氧气输送到全身的红细胞,作为免疫系统的一部分的白细胞2。血细胞在骨髓中生长发育,骨髓即大多数骨头中央的海绵状组织。有能力转化为成熟功能细胞的未成熟细胞称为干细胞。不成熟的血细胞被称为造血干细胞,造血干细胞会发展成幼稚细胞(年轻的血细胞)。在离开骨髓进入血液之前,幼稚细胞成熟为血小板、红细胞和白细胞。

人体内的所有细胞都含有基因,基因指示细胞的运作和新细胞的构建2。基因以脱氧核糖核酸(DNA)的形式储存,并组成称为染色体的长链。基因的变化被称为突变,突变有可能使正常细胞变成癌细胞。


四、MDS基础知识

造血干细胞是成熟血细胞成熟和发挥功能的直接前体细胞2,8。患有骨髓增生异常综合征时,造血干细胞不能产生足够的新血细胞,并且会产生有缺陷的血细胞。这些细胞有不正常的大小,形状和外观,这就是所谓的发育异常。它们不能成熟为正常、健康的血细胞;通常不会离开骨髓;并且可能在骨髓中过早死亡或在进入血液后不久死亡。这导致血液中一种或多种类型的血细胞数量减少,称为全血细胞减少。


五、MDS症状

MDS的大多数症状是由于缺乏健康的血小板、红细胞或白细胞引起的2,8。贫血是由于缺乏健康的红细胞引起的,贫血可导致疲劳、虚弱、头晕、呼吸短促和皮肤苍白。白细胞数量少(即中性粒细胞减少症)的情况下,患者可能会经历频繁或严重的感染。如果血小板数量少,即患有血小板减少症,会导致瘀伤、出血,使伤口更难愈合。

一些患者的MDS发展缓慢,并且一些患者在病程早期没有出现症状2,8。在其他患者中,有缺陷的造血干细胞和幼稚细胞会积聚并使骨髓中过度拥挤。对某些患者,MDS可能发展成一种快速发展的癌症,称为急性髓系白血病(AML)2,8。过去,MDS被认为是“白血病前期”疾病,但有证据清楚地表明,并非所有MDS患者都一定会发展成AML,发生的概率约为三分之一。


六、病因和风险因素

导致MDS的原因通常是未知的,对可能引起导致疾病的基因发生突变的因素也知之甚少。然而,尽管研究仍在进行中,但已有证据表明有几个潜在的风险因素。

环境和治疗暴露

研究表明,化疗,特别是烷化剂化疗,以及用于治疗既往癌症的放疗可能导致MDS9-12。与某些其他化学品(如苯13、14或杀虫剂15-17)相关的职业暴露,也会增加患MDS的风险。

可改变的生活方式

在对现有的18项小型研究的回顾中,有4项研究分别将吸烟13、19-22和饮酒21、23作为MDS的潜在危险因素进行评估。有两项研究中分别评估了体重指数(BMI)21、24和贫血情况。在一项针对美国男性和女性的研究中,体重指数为30 kg/m2或以上的人患MDS的风险增加了一倍以上21。自身免疫疾病史、某些传染病、贫血和抗结核药物的使用也与MDS的风险增加有关。相反,剧烈的体力活动、茶和膳食异黄酮的摄入与较低的MDS风险相关18


七、MDS类型

通常用世界卫生组织(WHO)和国家综合癌症网络(NCCN)指南制定的分类系统将MDS分为不同亚型8,25。2017年的WHO修订版包含了为骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤(MDS/MPN)这一类别增加的亚型8,26。确定MDS和MDS/MPN亚型的因素包括细胞减少和/或发育异常的类型,血液和骨髓中的幼稚细胞数量,骨髓中发现的基因突变类型,以及是否含有含过多铁的缺陷红细胞(称为铁粒幼红细胞)。

MDS亚型的定义(依据WHO/NCCN)*

亚型血液骨髓
MDS伴单系发育异常(MDS-SLD)1-2种血细胞减少1-3种血细胞发育异常;幼稚细胞低于5%
MDS伴多系发育异常(MDS-MLD)1-3种血细胞减少2-3种血细胞发育异常;铁粒幼红细胞在15%以下;幼稚细胞低于5%
MDS伴环形铁粒幼红细胞(MDS-RS)贫血;无幼稚细胞15%或以上铁粒幼红细胞
MDS伴过多幼稚细胞1(MDS-EB1)

1-3种血细胞减少;幼稚细胞在4%或以下;低单核细胞

1-3种血细胞发育异常;5-9%幼稚细胞;无Auer rods
MDS伴过多幼稚细胞2(MDS-EB2)1-3种血细胞减少;5-19%幼稚细胞;低单核细胞1-3种血细胞发育异常;10-19%幼稚细胞;± Auer rods
未确定分类的MDS(MDS-U)2-3种血细胞减少;± 1%幼稚细胞0-1种血细胞发育异常;MDS基因变异;幼稚细胞在5%以下
MSD伴单纯del(5q)d贫血;血小板正常或增加1种血细胞发育异常;单纯del(5q)d;幼稚细胞在5%以下;除-7d or del(7q)d外±一种基因突变

MDS/MPN亚型的定义(依据WHO/NCCN)*

亚型血液骨髓

慢性粒单核细胞白血病(CMML)-0

单核细胞升高;幼稚细胞低于2% 1-3种血细胞发育异常;幼稚细胞低于5%
CMML-1单核细胞升高;2-4%幼稚细胞1-3种血细胞发育异常;5-9%幼稚细胞
CMML-2单核细胞升高;5-19%幼稚细胞或Auer rods1-3种血细胞发育异常;10-19%幼稚细胞或Auer rods
非典型慢性粒细胞白血病(aCML),BCR-ABL阴性白细胞升高;中性粒细胞超过10%;幼稚细胞低于20%;粒细胞发育不正常细胞过度积累和过度拥挤;幼稚细胞低于20%
幼年粒单核细胞白血病(JMML)单核细胞升高;幼稚细胞低于20%;胎儿血红蛋白增加单核细胞升高;幼稚细胞低于20%;无费城染色体;GM-CSF超敏反应
MDS/MPN,未确认分类(“重叠综合征”)发育不良+骨髓增生,既往无MDS或MPN发育不良+骨髓增生
MDS/MPN伴环形铁粒幼红细胞和血小板增多症(MDS-MPN-RS-T)发育不良+骨髓增生;血小板增加;15%或以上铁粒幼红细胞发育不良+骨髓增生
*在精通MDS管理的临床医生的帮助下理解。


八、MDS检验

MDS的检测包括完整的病史和身体检查,以调查症状和症状开始的时间。有时,完成MDS测试是为了复查由于其他原因而进行的血液测试的意外结果2,8。如果怀疑某人患有MDS,应对其进行测试,检查其血液和骨髓是否有MDS或其他健康问题的迹象2,8,27

全血计数和白细胞分类

全血计数(CBC)测量白细胞、红细胞和血小板的数量。MDS的CBC包含一个用于测量特定类型白细胞(如中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)的测试2,18.27

网织红细胞计数

网织红细胞是不成熟的红细胞。测量血液中网织红细胞的数量反映了网织红细胞从健康骨髓中生成和释放的速度,也有助于确定贫血的原因2,18.27

血液涂片

通过在显微镜玻片上检查一滴血,可以评估血细胞的大小、形状和成熟度,以寻找异常或发育不良的细胞。这个过程还可以帮助计数不同类型的血细胞,并检查血液中的幼稚细胞,这些细胞通常只存在于骨髓中2,18.27

血清促红细胞生成素

促红细胞生成素(EPO)是肾脏分泌的一种激素,当血氧水平较低时,它能刺激骨髓生成更多的红细胞。测定促红细胞生成素有助于确定贫血的原因。促红细胞生成素水平低本身会导致贫血,同时可能是不同健康状况的征兆。在已知患有MDS的患者中,低EPO水平可加重贫血2,28

铁、铁蛋白、叶酸和维生素B12

检查某些物质是否短缺有助于确定贫血的原因。铁是制造血红蛋白所必需的,血红蛋白是红细胞中携带氧气的蛋白质。铁蛋白反映了体内储存的铁的数量。叶酸和维生素B12是制造红细胞所需的营养素。低水平的维生素B12会导致贫血,叶酸或维生素B12的缺乏也会导致红细胞发育不良8

甲状腺激素

甲状腺分泌的激素有助于控制能量的消耗,也会影响身体的其他功能。高促甲状腺激素(TSH)水平可能表明甲状腺活动不足,这会导致贫血29

铜是一种支持许多身体过程的矿物质,低水平的铜会导致红细胞、白细胞数量减少,并引起发育不良。铜缺乏症可能会被混淆为MDS。因为铜在将铁从肝脏转移到全身各组织的过程中起着重要作用,缺铜会导致铁在肝脏中积聚而不能到达其他组织。造成缺铁后,这还会导致骨髓中的血细胞形成出现问题30。血细胞生成的异常可能被误认为是MDS。最常见的是,缺铜会表现出低红细胞和白细胞计数。血液检测可以检测到低铜水平30。测量铜水平不是MDS的标准检测方法,但有时需要测量铜以排除发育不良的其他原因31-35

HIV检测

在某些情况下,可能需要排除人类免疫缺陷病毒(HIV),HIV也可导致细胞减少和发育不良2,27

流式细胞术

流式细胞术是一种可以用来测量细胞不同特征的技术,包括细胞的大小、计数和类型。在一些MDS病例中,流式细胞术被用于分析细胞表面的蛋白质以鉴别血液或骨髓中特定类型的细胞36-41

骨髓活检和穿刺

为了确认MDS的诊断,需要对一小块实体骨和一个骨髓样本进行活检,通常是从髋骨取样。同时,骨髓穿刺从骨内收集骨髓。这些测试提供了有关骨髓细胞减少、发育不良和幼稚细胞的具体信息。在健康的骨髓中,只有不到5%的细胞是幼稚细胞,而MDS患者的样本中幼稚细胞可高达19%。对于急性髓细胞白血病(AML),骨髓中可以检测到20%以上的幼稚细胞。这些样本也被染色以进行环性铁粒细胞检测,即检测含有过多的铁的功能失调的红细胞42-46

基因测试

骨髓,以及有些情况下的血液,会被置于显微镜下通过细胞遗传学检测来观察细胞内的染色体。染色体被细化到某个表型特征,称为核型分析。有时荧光原位杂交(FISH)47,48也被用来研究染色体。缺失或错位的染色体可能提供有价值的病情信息。在MDS中,染色体异常很常见,尽管并非所有患者都有41,49-57

分子检测技术

在血液和骨髓中进行的分子检测比核型分析或FISH更敏感,它可以检测基因中的小缺陷,即突变。通常,核型正常的患者可能会在分子水平上检测到突变58-62。通常发生在MDS中的复发性基因突变可以通过DNA测序进行特异性检测61,63

PDGFRβ基因突变

血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)基因的改变发生在一种称为慢性粒单核细胞白血病(CMML)的MDS亚型中。了解细胞是否有PDGFRβ基因突变有助于指导对某些患者的治疗决策53,57,64-66


九、预后评分和高危人群

预后因素

预后预测疾病的发展模式和结果。某些与血液计数、骨髓评估和核型/分子特征相关的因素会影响对MDS结果的预测,并有助于对疾病的严重程度进行分类。影响MDS预后的一个重要因素是病情发展为AML的风险。其他预后因素包括MDS亚型类型、细胞减少的数量和严重程度、骨髓中成纤维细胞的数量、染色体改变的类型和数量8,58,67,68

预后评分和风险分组

预后评分是根据个体患者的预后因素对MDS的严重程度进行评分。两种常用的评分系统是修订的国际预后评分系统(IPSS-R)和世界卫生组织基于分类的预后评分系统(WPSS)69-71

预后因素根据其严重程度有不同的评分。当个别预后因素的得分加在一起,他们提供了一个整体的风险评分。总分越低,前景就越好。风险评分描述了MDS发展的缓慢或快速程度,以及如果不治疗,MDS发展为AML的可能性。风险评分用于分配指导治疗决策的风险组8,69-72

预后评分和高危人群*

体系预后因素评分总风险评分风险分组
IPSS-R

骨髓中幼稚细胞的占比

得分为0,1,2或3分

  1. ≤2%: 0分

  2. >2%到 <5%: 1分

  3. 5% 到10%: 2分

  4. >10%: 3 分


染色体变异

得分为0,1,2,3或4分

根据通过基因检测观察到的基因数量和类型变化打分


血红蛋白水平

得分为0,1或1.5分

  1. ≥10: 0分

  2. 8到<10: 1分

  3. <8:1.5分


血小板计数

得分为0,0.5或1分

  1. ≥100: 0分

  2. 50到<100: 0.5分

  3. <50:1分 


中性粒细胞计数

得分为0或0.5分

  1. ≥0.8: 0分

  2. <0.8: 0.5分

1.5分或更低非常低
2-3分
3.5-4.5分中等
5-6分
6.5分或更高非常高
WPSS

MDS亚型

得分为0,1,2或3分

由临床医生基于WHO的分类确定


染色体变异

得分为0,1或2分

根据通过基因检测观察到的基因数量和类型变化打分


是否出现严重贫血

得分为0或1分

患者是否需要定期输血

0非常低
1
2中等
3-4
5-6非常高

*在精通MDS治疗的临床医生的帮助下理解。

IPSS-R,修订版国际预后评分系统;MDS,骨髓增生异常综合征;WPSS,世界卫生组织基于分类的预后评分系统。


确定低风险与高风险

值得注意的是,风险分组是基于大批患者的平均分值确定的,因此一些MDS病例的表现比预测的更好或更坏。例如,诸如年龄、一般健康状况、日常活动能力和是否其他健康问题等因素都会影响患病风险,然而目前现有的评分系统中还没有考虑到这些因素。此外,风险分组只能帮助预测未经治疗的MDS的可能病程,但不能预估患者对治疗的反应或个体的生存期8,69-72

经各评分系统评测的风险分组通常被分为两类:低风险和高风险MDS。一般来说,低风险MDS可能发展缓慢,不会引起许多或严重的症状,并且需要较少的强化治疗。高风险MDS进展更快或发展成AML的可能性更大,会引起更多症状,需要更多的强化治疗8,69-72

风险分组:低风险和高风险*

预后评分系统低风险MDS高风险MDS
IPSS-R非常低,低,中等中等,高,非常高
WPSS非常低,低,中等高,非常高
*在精通MDS治疗的临床医生的帮助下理解。

IPSS-R,修订版国际预后评分系统;MDS,骨髓增生异常综合征;WPSS,世界卫生组织基于分类的预后评分系统。


十、常规疗法

MDS治疗包括支持性治疗、药物治疗和干细胞移植。支持治疗可能包含输血、使用增加红细胞生成的药物和抗生素。

化疗

化疗使用不同的静脉注射和口服药物杀死异常细胞或阻止新的异常细胞的产生。用于MDS的药物有多种作用方式,可能会将两种或两种以上的药物联合使用。这些药物也会影响正常细胞,因此会在治疗附加休息的不同周期中给药。

低强度化疗指的是不太可能引起严重副作用的药物。高强度化疗通常用于治疗急性髓细胞白血病(AML)或在为MDS进行造血细胞移植(HCT)前使用。阿扎胞苷73-76和地西他滨77-81,这两种低强度化疗被批准用于治疗MDS。这些药物属于低甲基化药物。它们调控异常细胞的基因表达并抑制其生长,进而激活控制骨髓中正常健康细胞生长的基因82-85。低甲基化剂的常见副作用是低白细胞、血小板或红细胞计数和发热。

免疫抑制疗法

对于某些类型的MDS,免疫系统会攻击骨髓组织。抗胸腺细胞球蛋白(ATG)[马抗人]和环孢霉素是用于MDS的免疫抑制药物。它们抑制部分免疫系统以防止骨髓受损86-89

环孢霉素抑制一种名为钙调神经磷酸酶的酶,阻止它激活T细胞,从而抑制免疫系统。这种药的副作用可能包括血压升高和钾水平升高。接种疫苗可能对服用环孢素的人更没有效果,因此在服用环孢素时避免接种减毒活疫苗很重要。

ATG是一种抗体,通过从血液中清除某些类型的白细胞来抑制免疫系统。它可能引起发烧,寒战,皮疹,低血小板或白细胞计数,关节疼痛。在某些情况下,ATG和环孢霉素会被联合使用8

免疫调节剂

来那度胺被批准用于治疗伴缺失部分染色体5(即:del(5q))细胞的MDS。它通过阻止炎症信号蛋白的释放和促进T细胞的发育来支持免疫系统。这反过来又有助于骨髓生成正常细胞并杀死异常细胞90-100。来那度胺可能对一些没有del(5q)的患者也有用101。在治疗MDS时,来那度胺的一些常见副作用是低血小板和白细胞计数、瘙痒或皮疹、关节痛和发热。

靶向治疗

靶向治疗药物,如甲磺酸伊马替尼,是靶向癌细胞的独特特征的药物,因此不太可能影响正常细胞。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI),它靶向帮助癌细胞生长的蛋白质,特别会被用于表达了PDGFRβ基因突变的CMML8,64-66。常见副作用的例子包括肿胀、恶心和呕吐、肌肉痉挛和肌肉骨骼疼痛。

异基因造血细胞移植

异基因造血细胞移植(HCT)通过化疗破坏骨髓细胞,并替代以供体的新造血干细胞或造血干细胞。HCT的目标是通过使健康的造血干细胞生长并形成新的骨髓和血细胞来治愈癌症。这一过程称为植入,大约需要2到4周102-106。移植的细胞还可以使新的健康T细胞增加,T细胞可以识别和攻击残留的恶性细胞。这被称为移植物抗白血病(GVL)或移植物抗肿瘤(GVT)效应107。供者淋巴细胞输注可用于捐献淋巴细胞(一种白细胞),通过刺激GVL效应以治疗HCT后复发病情加重的MDS患者108

MDS的药物治疗*

药物类型通用名(品牌)经典治疗周期
低甲基化药物(低强度化疗)阿扎胞苷(Vidaza)皮下注射或静脉注射75mg/m2,每天一次,持续7天,然后休息21天,持续4-6个周期

地西他滨(Dacogen)静脉滴注20mg/m2,每天1小时,持续5天,然后休息23天,持续4-6个周期
免疫抑制疗剂ATG(Atgam)静脉滴注10-20mg/kg,至少4小时,每天一次,持续4-5天;周期视情况而定

环孢素(奈洛尔,沙丁胺)口服5毫克/千克,每天1-2次,持续6个月
免疫调节剂来那度胺(Revlimid)口服10毫克,每天一次,持续21天,然后休息7天;或口服10毫克,每天一次,持续28天
靶向治疗甲磺酸伊马替尼(格列卫)口服400mg,每日一次;周期视情况而定
*在精通MDS治疗的临床医生的帮助下理解。

ATG,抗胸腺细胞球蛋白,马抗人的;MDS,骨髓增生异常综合征。IV, 静脉注射

治疗方法

治疗方案受许多因素的影响,包括MDS风险分组、患者的症状、是否存在染色体异常、血清EPO水平以及可能表明对某些药物有反应的特征8

低危MDS伴贫血的初步治疗*

检测结果及评估治疗方案
Del(5q)和/或其他染色体改变来那度胺
没有Del(5q)和/或其他染色体改变,且血清EPO≤500 mU/mL
  1. 依泊汀α±G-CSF,

  2. 或阿法达贝泊±G-CSF

没有Del(5q)和/或其他染色体改变,且血清EPO>500 mU/mL

如果可能对免疫抑制治疗有反应:

ATG+环孢霉素


如果对免疫抑制治疗可能没有反应:

  1. 阿扎胞苷

  2. 地西他滨

  3. 考虑使用来那度胺

  4. 临床试验

没有贫血的低危MDS的初步治疗*

治疗方案

  1. 阿扎胞苷或地西他滨

  2. 对某些患者进行免疫抑制治疗

  3. 临床试验

高危MDS的初步治疗*

检测结果及评估治疗方案
如果有能良好匹配的供体,并且患者健康到足以忍受这种令人精疲力竭的手术,那么异基因HCT是一种可行的方案
  1. 异基因HCT

  2. 阿扎胞苷或地西他滨,然后异基因HCT

  3. 高强度化疗后进行异基因HCT

异基因HCT可能是可行的方案,但没有能良好匹配的供体
  1. 阿扎胞苷

  2. 地西他滨

  3. 临床试验

由于患者年纪过大且/或潜在的健康状况,或没有能良好匹配的工体,异基因HCT不是可行的方案
  1. 阿扎胞苷

  2. 地西他滨

  3. 临床试验


*在精通MDS治疗的临床医生的帮助下理解。

ATG,抗胸腺细胞球蛋白,马抗人的;EPO,促红细胞生成素;G-CSF,粒细胞集落刺激因子;HCT,造血细胞移植;MDS,骨髓增生异常综合征。

低风险MDS伴贫血。

对低风险MDS伴贫血的初始治疗应考虑血液中EPO水平和MDS细胞的染色体改变情况,如del(5q)2,28。如果MDS细胞有del(5q)染色体改变,伴有或不伴有其他染色体异常,推荐使用来那度胺治疗。但是,如果患者有7号染色体异常、复杂的核型或中性粒细胞或血小板数量非常少,则不应使用来那度胺8,90-100

对于同时患有MDS和贫血但没有del(5q)的患者,,治疗方案由血清EPO水平决定。依泊汀α和阿法达贝泊是促红细胞生成素刺激剂(ESAs),在血清EPO水平≤500 mU/mL时使用。ESAs有时与G-CSF一起服用,以刺激白细胞的生长2,28。如果检测结果显示血清EPO>500 mU/mL,并且有因素表明MDS对免疫抑制治疗(IST)有反应的可能性很高,ATG联合环孢素的治疗方案可能是有益的86-89。如果MDS对IST很可能没有反应,那么患者通常会接受阿扎胞苷或地西他滨治疗8

无贫血的低风险MDS。

阿扎胞苷73-76或地西他滨82-85都是用于无贫血的低风险MDS的低强度化疗药物。对于一些患者,如果MDS细胞的特征和其他因素表明他们可能对IST有反应,可以使用ATG联合或不联合环孢素进行治疗86-89

高风险MDS。

高危MDS患者应接受异基因HCT和高强度化疗。虽然高强度治疗可以提高生存率,减缓或阻止MDS发展为AML,但它的副作用可能很严重,并非所有患者都能经得住这种治疗。在某些情况下,可以立即执行HCT。在其他情况下,患者会首先接受阿扎胞苷、地西他滨或高强度化疗102-106

如果异基因HCT不是一个好的选择,那么阿扎胞苷可能有助于改善血细胞计数,降低病情发展为AML的风险,并可以增加生存时间。同样地,地西他滨可以降低MDS发展为AML的可能性8

贫血的治疗。

对于MDS患者,如果贫血引起症状,就可以进行治疗。在排除和/或治疗贫血的其他可能原因的同时,患者可以接受铁、叶酸或维生素B12、红细胞输注和其他支持性治疗。如果存在del(5q)突变但没有异常的7号染色体或非常低的中性粒细胞或血小板计数,来那度胺可以作为一种选择2,8

如果不存在相关的染色体异常,血清EPO水平≤500 mU/mL的患者应接受依泊汀α或阿法达贝泊治疗。如果15%或更多的骨髓是环形铁粒幼红细胞,则通常用G-CSF与ESA一起治疗109-116。

MDS相关的贫血的初步治疗*

检测结果治疗方案
Del(5q)和/或其他染色体改变来那度胺
血清EPO≤500mU/mL且环形铁粒幼红细胞<15%依泊汀α、阿法达贝泊
血清EPO≤500mU/mL且环形铁粒幼红细胞为15%3依泊汀α+G-CSF、阿法达贝泊+G-CSF
血清EPO>500mU/mL参见低风险MDS伴贫血的初始治疗方案
*在精通MDS治疗的临床医生的帮助下理解。

EPO,促红细胞生成素;G-CSF,粒细胞集落刺激因子;MDS,骨髓增生异常综合征


十一、新型及新兴疗法

以下是正在进行的有关MDS的研究中的几个临床进展。目前没有任何一个下述产品被批准用于MDS。虽然这并不是一份详尽的清单,但这代表了MDS研究的一些重要进展。

临床试验

目前正在开发和研究MDS的新治疗方法。特别是对于那些不符合某些治疗标准或在使用当前疗法时看不到益处的患者,临床试验可能能提供合适的治疗方案,应在可行时予以考虑。白血病和淋巴瘤协会(LLS)通过临床试验支持中心(https://www.lls.org/treatment/types-of-treatment/clinical-trials)为患者提供帮助。

维奈托克(Venetoclax)

Venetoclax(Venclexta)是一种高选择性的口服B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白抑制剂,可干扰细胞死亡。Venetoclax有助于恢复癌细胞的死亡过程。这是一种治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞白血病(SLL)的新方式。它也可以与低甲基化药物阿扎胞苷或地西他滨联合使用,或与阿糖胞苷联合使用,用于75岁或以上的急性髓细胞白血病患者或那些患有使强化诱导化疗不可行的伴发病的患者117

Guadecitabine

Guadecitabine是下一代低甲基化剂(HMA),对分解典型HMAs的酶有抵抗力。通常在皮肤下给药,认为这样药物的释放更缓慢,从而能提供更长的药物暴露时间。对MDS的长期的第二阶段研究已经完成,目前正在进行第三阶段研究118,119。

免疫检查点抑制

作为癌症免疫治疗的一种药剂,检查点抑制剂(checkpoint inhibitors,CPI)是一种靶向并使免疫系统的关键控制部位(被称为“检查点”)失活的药物。检查点控制部位削弱了免疫系统对各种癌症的反应,因此抑制检查点可以使人体免疫系统对癌症产生更好的反应118,120,121。此外,有证据表明,先前如果接触过常见的MDS低甲基化剂,如阿扎胞苷,可诱导产生某些免疫检查点120

靶向治疗

许多研究都集中在针对在MDS中常见的基因的药物治疗上。例如,TP53118,122,123和异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变118,124只是与侵袭性MDS和AML疾病相关的许多畸变中的两个例子。像这样的突变会导致临床治疗进程不佳和药物反应不佳,因此开发靶向它们的药物很重要。在进行对30名既往MDS患者的I/II期试验后,IDH2抑制剂依那西地尼(Idhifa)被批准用于治疗AML118,125

靶向先天免疫

Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是一类参与免疫应答的受体家族。患有MDS,常常在骨髓中表达高水平的TLR2,特别是在使用HMAs治疗后,并且它会扰乱血细胞的发育。当22名低风险MDS患者服用了仍在I/II期试验中的抗TLR2药物托马瑞单抗(tomaralimab),50%的患者的MDS完全或部分缓解,并且只观察到很小的剂量限制性毒性118,126

氨磷汀(Amifostine)

作为一种保护剂,氨磷汀(Ethyol)与体内多余的化疗药物结合,以保护患者免受其有害的副作用127,128。由于其能够刺激健康骨髓中的造血干细胞生长并改善细胞减少的情况,氨磷汀有时被用作治疗MDS的单一药物129-131

Sucrosomial Iron

MDS通常会导致某些类型的红细胞短缺,需要通过静脉注射医用铁剂给予支持性治疗。然而,静脉注射铁可导致多达50%的患者出现胃肠道不适,并且需要经过培训的临床医生进行静脉注射给药132。Sucrosomial Iron是意大利开发的一种口服铁补充剂。与其他口服铁补充剂不同的是,它对MDS显示出疗效,且对胃肠道副作用较少132,133。对92名同时患有MDS和难治性贫血的患者进行了中位数为22个月的随访,这些患者每天服用28毫克Sucrosomial Iron,他们经历了高概率的症状改善。治疗方案还包括每天口服400毫克维生素B12和7.5毫克左旋叶酸钙132,134。初步数据表明,对MDS患者来说,口服Sucrosomial Iron可能与静脉注射铁一样有效132


十二、生活方式注意事项

吸烟

吸烟是与MDS以及其他类型癌症相关的可改变的危险因素13,19-22。特别是对于MDS,证据表明,正在吸烟的人比以前吸烟的人有更高的患病风险,且重度吸烟的人比轻度吸烟的人有更高的患病风险21。吸烟的MDS患者必须停止吸烟。各种戒烟计划可通过提供有用信息和资源的非营利组织获得135,136。疾病控制和预防中心(CDC)也提供资源以帮助戒烟。

运动与肥胖

肥胖与MDS有关21,24。研究数据走向也显示了体重指数(BMI)与MDS之间的关系。当BMI为30 kg/m2或更高时,肥胖会使患MDS的风险增加两倍以上21。对于患有MDS或有患MDS风险的患者,运动可以作为控制这种风险因素的一种方法,并有助于减轻疾病或治疗的副作用21,24,137

体重指数(BMI)计算*

测量单位公式与计算
示例
公斤和米

体重(千克)/身高(米)2=BMI千克/米2

体重指数的计算公式是体重(千克)除以身高(米)的平方。如果高度是以厘米为单位测量的,则除以100将其转换为米。

81kg/1.8m2=25kg/m2
磅和英寸

703 x 【体重(磅)/身高(英寸)2】=BMI千克/米2

当使用美式测量单位时,磅应该除以英寸的平方。然后乘以703,从磅/英寸2转换为公斤/米2

703 X (1801bs/71in2)=25kg/m2
*在有经验的临床医生的帮助下理解。


十三、综合干预

下面的综合干预措施可以作为一些人的常规MDS治疗的补充。在使用任何药物开始新的治疗方案之前,患者应该咨询精通MDS治疗的临床医生。

维生素K

有证据表明,维生素K可选择性地清除MDS中的异常幼稚细胞138,139。9名MDS患者接受了为期16周的口服维生素K化合物美纳曲酮(MK-4)疗程,每日3次,每次15mg。维生素K组有5名患者出现了红细胞减少的症状,而非美纳曲酮组有1名患者出现了红细胞减少。在白细胞中观察到三种主要反应,而红细胞和血小板计数增加各出现在两名患者中140

为了研究单独MK-4与MK-4加活性维生素D3代谢物联合在治疗伴有贫血、细胞减少和多发性发育不良的低风险MDS中的应用,开展了一项不同的多中心II期试验。在接受MK-4治疗(每天口服45mg,持续16周)的38名患者中,4名贫血改善,1名血小板减少情况改善。当20名单独服用维生素K无效的患者每日在服用维生素K外再服用0.75 mcg维生素D3代谢物时,6名患者的红细胞减少情况有所改善,这表明联合治疗可能有帮助141

日本研究人员在1999年报告了一个病例,对一名患有MDS和难治性贫血的80岁妇女采用每日45毫克MK-4的治疗获得了成功。在治疗前,这名妇女非常依赖输血。在接受MK-4治疗的14个月里,她的血细胞计数逐渐改善,以至于她不再需要输血。值得注意的是,当她停止补充MK-4时,她的血细胞计数再次恶化,但当她恢复补充MK-4时,血细胞计数再次恢复。研究人员认为,MK-4可能有助于恢复某些MDS患者的造血功能。

在2019年发表的临床前研究中,德国和法国的一个研究小组发现,阻断维生素K作用的药物,如抗凝药物华法林(Coumadin),改变了骨髓微环境的生理,使功能性造血干细胞减少了8倍。没有发现维生素K拮抗剂药物对造血干细胞有直接毒性,但它们改变了骨髓微环境中一些关键蛋白质的功能,科学家们认为这导致了功能性造血干细胞的减少。在对患者病历的分析中,研究人员还发现,与健康人相比,被诊断为MDS的人使用维生素K拮抗剂的情况更为普遍。然而,研究人员强调,他们的发现并没有确定维生素K拮抗剂与人类MDS之间的因果关系,需要做进一步的研究来探索这种联系142

重要的是,服用华法林预防血凝块的人不应该在没有与医生交谈的情况下开始补充维生素K。维生素K,尤其是高剂量的维生素K,可能会干扰华法林的疗效。

维生素D

维生素D可以调节不同类型的免疫反应143。低水平的维生素D3与MDS患者接受阿扎胞苷治疗后生存期的缩短有关。西班牙一家医院的一项研究分析了2006年至2014年间58名MDS患者的维生素D3水平。维生素D3水平超过13ng/mL的患者预估存活2年的概率为40%,低于13ng/mL的患者为14%144。不巧的是,该研究中参与者的维生素D水平均低于50ng/mL,许多专家认为这是为了维持健康的维生素D摄入范围(50–80ng/mL)的下限。需要更多的研究来前瞻性地评估更高的维生素D水平和/或补充维生素D对MDS治疗结果的影响。

在一项研究维生素D3代谢物对MDS的作用的研究中,对19名患者进行了平均超过26个月的随访。5例患者口服266mcg骨化二醇(25-羟基维生素D3),每周3次,14例患者口服骨化三醇0.25至0.75微克,每日一次。11名患者的输血需求和血小板、白细胞和红细胞计数情况有所改善。2名患者的所有血细胞完全正常化145

舞茸

临床前研究表明,舞茸衍生的β-葡聚糖可刺激骨髓中血细胞的生长,增加血液中白细胞的数量,并保护细胞免受称为活性氧(ROS)的潜在有害分子的伤害146-148。在一项II期临床试验中,18名MDS患者服用了以3mg/kg为剂量的舞茸,每日两次口服,持续12周。这些患者的治疗耐受性良好,并且内源性中性粒细胞和单核细胞这两类白细胞的功能增加了。这些结果表明,舞茸可能具有免疫调节的潜力,并可能提高MDS患者抵抗细菌感染免疫反应。不过,在服用舞茸提取物的人群中,中性粒细胞计数和血红蛋白水平略有下降,但这变化很小,被认为没有临床意义148

绿茶

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素和表儿茶素是绿茶中众所周知的活性植物化合物149。一些流行病学数据表明,饮用绿茶可以预防MDS。考虑到性别、年龄和居住地点,一项研究对中国一家医院的208名MDS患者与208名对照患者进行了配对比较。与不喝茶的人相比,经常喝茶可以降低患MDS的风险。这适用于那些饮茶超过20年,每天≥2杯,且干茶叶≥750克/年的人,并且与性别、高和中等/低遗传风险组以及较低和较高风险组无关150。然而,在一项针对年龄为40-69岁的45937名男性和49870名女性的大量日本人群研究中,未能发现喝茶与MDS患病风险之间的关联151。有必要开展进一步研究以弄清喝茶对MDS的作用。

生姜

6-姜烯酚是从生姜根中的主要活性成分6-姜辣素中提取出来的,这也赋予了生姜独特的风味。姜烯酚具有多种肝脏保护作用,并且可诱导Nrf2,Nrf2控制多种肝脏保护酶的基因152。MDS患者血清铁蛋白水平通常会升高,一些研究表明铁蛋白水平是一个潜在的预后因素。在一项为期6个月的血清铁蛋白测定研究中,6名低危MDS患者每天服用1粒含20毫克生姜提取物(标准化剂量为20%6-姜烯酚)的凝胶胶囊。3名患者的血清铁蛋白降低,尽管基线水平有所提高,一名患者的肝脏指标也有所改善。由于在最初的研究中血清铁蛋白水平降低,对三名患者中的两名又重复了六个月的研究。研究中未发现患者对6-姜烯酚的不良反应153

辅酶Q10

辅酶Q10(CoQ10)在体内自然存在,主要存在于心脏、肝脏、肾脏和胰腺中,被用于支持健康的细胞膜和血清。据报道,辅酶Q10水平较低与年龄、使用某些药物和癌症有关。它被认为可以恢复MDS患者受损的线粒体能量生成过程。有29例MDS患者,每天口服1200毫克辅酶Q10,至少持续16周。在对治疗有反应的7名患者中,3名患者的三种血细胞均出现主要反应,其中1名患者在继续服用辅酶Q1017个月后才出现延迟反应。在其他红细胞减少情况和生活质量改善的患者中,1名患者的红细胞和血小板计数恢复正常。两名患者甚至出现了细胞遗传反应154,155

姜黄素

姜黄素是姜黄中的活性成分。姜黄素通过影响各种通路,例如生长因子或Nrf2调节的通路,发挥广泛的抗炎、抗氧化和化学预防作用156,157。临床前研究表明,姜黄素补充剂可使MDS组织样品对使用三氧化二砷的治疗敏感,并在与阿扎胞苷联用时显示出协同作用158,159

木犀草素

核因子-红细胞2相关因子2(NRF2)在保护某些类型的癌细胞免受某些化学治疗中起着关键作用。木犀草素是一种常见的膳食类黄酮,可使NRF2失活160,161。一项对137例MDS患者的组织样本进行的研究表明,高危MDS患者的骨髓中NRF2水平往往高于低危MDS患者。此外,研究还表明,将2μM木犀草素与阿糖胞苷(cytarabine)化疗联合应用于样本时,可提高疗效。这表明木犀草素联合靶向NRF2的常规化疗可为高危MDS提供新的治疗选择160。在另一项对4名患者组织样本的研究中,木犀草素似乎可直接清除MDS衍生细胞161

醉茄素A(Withaferin A)

Withaferin A是一种来自印度草本植物南非醉茄(俗称印度冬樱花)的活性物质。它广泛分布于南亚地区,是一种用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤的传统药物162。在一项研究中表明,当Withaferin A被应用于从MDS患者身上获取的组织样本时,它也可能抑制MDS细胞的生长162。另一项研究使用动物和人类组织样本来研究Withaferin A是如何做到这一点的。研究发现,Withaferin A对MDS细胞有潜在的直接毒性,但对正常人骨髓细胞无明显影响163

铜是所有生物体的必需元素,但人类每天对铜的需求量非常低,因此铜缺乏并不常见。然而,铜的短缺会导致类似MDS的血液异常30,164

铜缺乏可由管饲、胃旁路手术、腹腔疾病、肠道手术和其他吸收不良情况引起。铜缺乏也可能是由于锌摄入过多、使用螯合药物青霉胺,或长期使用处方和非处方的质子泵抑制剂治疗胃灼热或胃反流所致30,165


本文提出了许多问题,这些问题可能会随着新数据的出现而发生变化。 我们建议的营养或治疗方案均不用于确保治愈或预防任何疾病。Piping Rock健康研究院没有对参考资料中包含的数据进行独立验证,并明确声明对文献中的任何错误不承担任何责任。


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