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白血病营养支持:姜黄素、白藜芦醇、人参

时间:2021-01-15 11:34 阅读:209 来源:朴诺健康研究院

目  录

一、概述

二、简介

三、白血病的类型

四、原因和风险因素

五、症状和诊断

六、常规治疗

七、新兴疗法

八、饮食和生活方式

九、综合干预治疗

十、部分参考文献


一、概述

总结和快览

  1. 白血病是血细胞癌。当骨髓产生过多的异常血细胞时,这种情况就会发生,然后在血液中积聚并造成问题。

  2. 在这个草案中,你将了解不同类型的白血病及其治疗方法。你还将了解一些正在开发和研究中、令人兴奋的新疗法,这可能会提高白血病治疗的有效性。

  3. 绿茶提取物已在几项实验室和临床研究中显示具有抗白血病的特性。

白血病是白细胞(WBCs)和WBC前体的一种癌症。白血病被归类为急性或慢性,取决于它们进展的速度。

一些综合干预措施可以补充传统的白血病疗法,如姜黄素维生素D绿茶

原因和风险因素

  1. 男性和老年人更容易发生白血病(急性淋巴细胞白血病除外,后者在儿童中更为普遍)。

  2. 遗传学:家族成员的兄弟姐妹患血细胞癌的风险是患白血病的2.3倍。

  3. 吸烟。

  4. 高能辐射照射及既往癌症治疗。

  5. 病毒感染,包括人T细胞淋巴性病毒1型(HTLV-1)。

征兆和症状

一些形式的白血病,如慢性粒细胞白血病,在常规检查中被诊断出来,最初没有症状。当有症状时,它们往往类似于由其他较轻疾病引起的症状:

  1. 减肥。

  2. 虚弱、疲劳。

  3. 贫血。

  4. 感染、发烧、淋巴结肿大。

  5. 瘀伤、皮肤苍白和出血。

诊断

  1. 一个完整的血液计数(CBC)测试,可以显示白细胞计数升高和额外的血细胞异常。

  2. 骨髓活检以确认诊断,并了解更多关于特定白血病细胞类型的信息。

  3. 异常白细胞被测试,用来判断是否存在特定的基因突变,这些突变可以告知白血病的类型和可能的预后。

传统治疗方法

具体的治疗方法取决于白血病的类型和疾病的侵袭性。

  1. 一线治疗通常是根据同一类型和阶段癌症患者的临床试验结果选择的。FDA批准用于治疗白血病的化疗药物的完整清单可在以下链接找到:http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/leukemia .

  2. 急性白血病患者通常需要在确诊后立即开始化疗。

  3. 酪氨酸激酶抑制剂、骨髓移植、单克隆抗体治疗和干扰素治疗,是治疗特定白血病的额外治疗方法。

新兴疗法

一种病人自己的T细胞可以被修饰以靶向杀死白血病细胞,一种来自常绿树木Cephalotoxus Harringtonia的奥美沙辛药物,以及极光激酶抑制剂,是目前正在开发的抗击白血病的一些策略。

饮食和生活方式

  1. 保持健康的体重。

  2. 避免吸烟。

  3. 食用富含深绿色蔬菜、海鲜、坚果、种子和水果的饮食;少食用红肉和糖类。

综合干预治疗

绿茶和表没食子儿茶素没食子酸酯:在两项涉及白血病成人的研究中,绿茶摄入与白血病风险降低50%有关。随着每天饮茶次数和饮茶年数的增加,白血病患病风险降低。

姜黄素:姜黄素已被证明能抑制动物模型中,白血病的转移、侵袭和在血管中的生成,并诱导白血病细胞系的细胞死亡。

欧米茄-3脂肪酸:二十碳五烯酸(EPA),一种在鱼类和鱼油中发现的欧米茄-3脂肪酸,与更好的体重维持、治疗反应、较少的并发症和提高癌症患者的生存率有关。二十二碳六烯酸(DHA)是另一种海洋omega-3脂肪酸,在细胞培养实验中能够在不损害正常造血干细胞的情况下,杀死急性骨髓系白血病(AML)细胞。

维生素D:维生素D有助于促进健康的细胞分化,一些数据突出了维生素D预防和治疗多种癌症,包括白血病的潜力。

褪黑素:褪黑素具有抗衰老、免疫调节和抗癌的特性。一些流行病学研究表明,高水平的褪黑素可能有助于预防癌症,可能是通过激活肿瘤抑制分子p53的方式实现。


二、简介

白血病是由白细胞(WBCs)引起的一种癌症,是由不同类型白细胞前体的恶性转化引起的:淋巴细胞白血病是淋巴细胞的过度产生,骨髓系白血病是骨髓细胞的过度产生(Goldman,2012b;Wu,2014;Janeway,2001)。白血病细胞不受控制地生长和分裂,取代健康的血细胞。这可能导致严重的问题,如贫血、出血和感染(Ntziachristos,2013年;Goldman,2012年a;LLS,2012年b)。

白血病是美国癌症死亡的第六大原因,大多数病例发生在老年人身上。男性白血病比女性更常见(Siegel,2013年;NCI,2014年a),估计每年在美国发生52,000例新的白血病病例,每年有24,000多人死于白血病(NCI,2014年a;Siegel,2014年)。

白血病也被归类为急性慢性,这取决于它们进展的速度(吴,2014年;Goldman,2012年b;Goldman,2012年a)。

急性白血病,如果不治疗,进展非常迅速,没有适当的护理,死亡率是极高的,甚至在确诊后几个月内的时间死亡。然而,适当的治疗可以大大改善急性白血病患者的预后,提高患者的生存时间,许多可以治愈(Goldman,2012a)。

另一方面,慢性白血病在诊断前可能不会引起任何重大问题,尽管有时会引起非特异性症状,如体重减轻、疲劳或腹痛。在许多情况下,在没有症状的人的常规血液工作中发现的异常血细胞计数,可能会促使医生怀疑白血病,这可以通过进一步的测试来证实(Goldman,2012b)。

研究人员在对抗白血病的斗争中取得了巨大进展。创新的策略,包括基于抗体的治疗、针对白血病干细胞的干预措施,以及新的靶向药物,在初步研究和早期临床试验中显示出了希望(Advani,2012;Thomas,2012;Hoelzer,2010;赵,2013;Lancet,2010)。

此外,有证据表明,一些综合干预措施可能补充传统的白血病治疗方法。几种药用植物是化学预防法中植物化学物质的优良来源,已被证明对各种白血病细胞系具有活性,有些植物可能调节已知参与白血病发展和进展的分子靶点(Fresco,2010年;Huang,2010年)。 例如,姜黄素、绿茶和维生素C在实验模型中被证明能杀死白血病细胞(Cragg,2006年;Ghosh,2009年;Angelo,2009年;Han,2009年;Yang,2012年;Omoregie,2013年;Kawada,2013年)。


三、白血病的类型

白血病的分类依据是疾病进展的时间和影响血细胞的种类。

急性白血病通常突然出现,患者往往会立即出现症状。慢性白血病进展缓慢,可能多年不会引起症状(Siegel,2013;LLS,2012b)。

淋巴细胞白血病影响“T”和“B”白细胞,称为淋巴细胞。 骨髓系白血病影响髓系细胞,这些细胞继续形成淋巴细胞(粒细胞和单核细胞)、红细胞和血小板以外的白细胞。

白血病主要分为四种类型:急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓系白血病(AML)和慢性骨髓系白血病(CML)(Siegel,2013年;LLS,2012b)。

还有其他几种类型的白血病,如毛细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病和急性巨核细胞白血病,但这些相对罕见(Pawarode,2006年)。

白血病的四种最常见类型(LLS,2012b;Siegel,2014;Garcia-Manero,2014;Cyopick,1993;LLS,2014b)

白血病类型细胞所处失控状态影响人群年龄段新增案例估计数量(2014)*
急性淋巴细胞白血病(ALL)不成熟的淋巴细胞或“爆炸”。儿童(3-7岁儿童发病高峰),但也可影响成人。6020
急性骨髓系白血病(AML)原始骨髓系细胞或爆炸。成人,通常年龄在40岁以上。18860
慢性淋巴细胞白血病(CLL)成熟的淋巴细胞。年龄更大的成年人,尤其60岁以上人群。15720
慢性骨髓系白血病(CML)不成熟的粒细胞。中年人,在儿童中很少出现。5980

*接近最近的10例;这些数字描述了2014年美国的新增白血病病例。

白血病根据白血病细胞的分子和遗传特征进一步分为亚型。正确识别每个病人癌症的性质对预后和治疗至关重要(LLS,2012b;Wetzler,2012;DenBoer,2009;Vallespi,1991;Cripe,1997)。

骨髓增生异常综合症

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组白血病样疾病,其特征是骨髓中功能失调的血细胞产生过多(Sekeres,2011年),这种疾病可能在没有明确原因的情况下出现,或发展为继发于化疗或放疗后治疗以前的癌症,包括白血病(Saba,2007年;Panizo,2003年;Garcia-Manero,2014年)。MDS可能是惰性的,导致没有症状或出现最轻微的症状,也可能呈现出侵略性(克利夫兰诊所,2014年)。

MDS的体征和症状通常是由于血细胞数量减少而出现的。例如,红细胞不足(贫血)可能导致疲劳或呼吸急促;白细胞过少(白细胞减少),这可能增加感染的易感性;或血小板过少(血小板减少),这可能增加出血风险并导致自发性瘀伤(克利夫兰诊所,2014年)。

目前的估计表明,美国每年诊断出大约13000例新的MDS病例。随着人口年龄的增长,新病例的数量似乎在增加(ACS,2014g)。在老年男性和先前化疗过的人中,MDS更常见(Garcia-Manero,2014年)。在大约三分之一的患者中,MDS进展为显性AML(克利夫兰诊所,2014年)。

骨髓移植为MDS患者提供了治疗潜力。不幸的是,由于骨髓移植是复杂的,并有许多不良影响,特别是在老年人中的不良影响,以及由于大多数MDS患者超过60岁,只有大约5-10%的患者有资格接受这一程序。 

因此,治疗策略通常旨在将症状降低到可管理的水平,并提高生活质量。输血可以帮助克服低血细胞水平引起的症状,几种药物可以帮助改善紊乱的血液参数,或者,可能,诱导完全或部分缓解(回归)。包括沙利度胺,雷那度胺,三氧化二砷,阿米福汀和免疫抑制治疗。5-氮胞苷也可用于治疗MDS,它是FDA批准的唯一药物。对于MDS侵袭性较小的患者,使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF),或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(白细胞介素),以及促红细胞生成素等生长因子治疗,可能是具有疗效的(克利夫兰诊所,2014年;Sekeres,2011年)。


四、原因和风险因素

性别与年龄

白血病并不是平等地影响所有人群。例如,男性比女性更容易患上白血病,而老年人的风险通常高于年轻人。ALL是这一趋势的例外(即,ALL在儿童中更常见)(Siegel,2011年;Siegel,2012年;Siegel,2013年)。从出生到14岁的儿童中,白血病几乎占ALL癌症的三分之一,超过75%的儿童患者都是白血病人。白血病是40岁以下男性癌症死亡的主要原因(Siegel,2013年)。

基因和家族病史

已有强有力的证据表明某些类型的白血病具有遗传成分。至少有一个兄弟姐妹患有血液(血液相关)癌症的人,患白血病的风险是普通人的2.3倍。报告显示,至少有一个患有白血病的兄弟姐妹的人,患CLL的风险是其他人的三倍(Pottern,1991年)。在一项关于双胞胎的研究中,那些患有白血病的同卵双胞胎,兄弟患白血病的几率大大增加(Kadan-Lotick,2006年)。他类型癌症的家族史也可能是成人白血病的危险因素(Poole,1999年;Wang,Lin,2012年)。

某些遗传异常,如唐氏综合征,与白血病有关。研究表明,唐氏综合症儿童患白血病的风险几乎是普通人群的20倍。在这一人群中,5岁以下儿童白血病发病率最高(Ross,2005年)。

在某些类型的白血病中,有特定遗传异常的患者有更大的风险发展为对治疗的耐药性,并且可能有更大的机会在缓解后复发(Meijerink,2009年;Estey,2010年;Medeiros,2010年)。这方面的一个例子是单核细胞核型,这是一种染色体异常,是AML患者耐药和预后不良的有力预测因子(Estey,2010年;Medeiros,2010年)。

特定基因的变异也在某些类型的白血病中起作用。例如,FLT3基因对血细胞前体的正常生长和发育很重要。该基因编码的蛋白质通常不大量存在于成熟血细胞中(Karsunky,2003年)。然而,FLT3基因的突变已知在AML中很常见,FLT3突变是AML预后不良的有力预测因子(Kottaridis,2001年;Gilliland,2002年)。

血液紊乱

某些先前存在的血液疾病的患者,可能会增加患某种形式白血病的风险。例如,患有慢性骨髓增生性疾病(包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化)的人,容易出现特发性骨髓纤维化。这些条件的人群在接受治疗,包括某些类型的化疗或放射治疗时,存在额外的风险(ACS,2013a)。

吸烟

吸烟会增加患白血病,特别是成人AML的风险 (Brownson,1993年;Thomas,2004年;Musselman,2013年)。在一项研究中,白血病的风险根据每天吸烟的数量而增加(Brownson,1993)。即使是在婚前或出生后接触父母吸烟的儿童,童年ALL的风险似乎也会增加(John,1991年;Chang,2006年)。然而,2013年的一项研究显示,令人鼓舞的证据表明,白血病风险随着戒烟后时间的延长而降低,而在长期戒烟者(30年或更长时间)中,这种风险与不吸烟者相当(Muselman,2013年)。

化学接触

人们发现接触某些化学物质会增加患白血病的风险。例如,长期接触苯是原油和已知致癌剂的组成部分,增加了白血病的风险(Snyder,2012年;Li,2014年;尹,1996年;Savitz,1997年;Hayes,2001年;ACS,2013年b)。苯作为一种原料,用于制造各种物质,包括塑料和农药。它是美国各地环境中常见的化学物质,在加油站和一些工业设施、汽车尾气和二手烟草烟雾附近有很高的水平(Brugnone,1997年)。因此,在化工厂、炼油厂和汽油相关行业工作的人,可能会接触到高浓度的苯(ACS,2013b)。苯接触的一个主要来源是烟草烟雾。估计表明,香烟中的苯约占吸烟引起的AML的三分之一(Korte,2000年;Vineis,2004年)。甲醛是另一种可能与白血病有关的环境化学物质。甲醛是由汽车发动机产生的,是烟草烟雾的组成部分,并从家庭产品中释放出来,包括家具、刨花板、胶合板和地毯(张,2009年)。然而,甲醛暴露与白血病风险之间的关系是有争议的,因为一些研究支持这种联系(Schwilk,2010年),而另一些则不支持(Checkoway,2012年;Gentry,2013年)。橙剂,一种许多士兵在越南战争期间接触到的化学物质,也与白血病风险增加有关(Yi,2013年;BaumannKreuziger,2014年)。父母在怀孕期间或怀孕期间接触农药,与儿童白血病有关,儿童接触农药也是如此(Turner,2010年;Turner,2011年;Ferreira,2013年)。在成年人中,生活在农场或农场附近的人患白血病或死于白血病的风险更大,这可能是农业农药接触增加的结果(Viel,1991年;Jones,2014年)。接触多种农药可能会加剧恶性肿瘤的风险,因为实验证据表明,农药的混合物在低浓度下会损害DNA,其程度与单用农药浓度较高的程度相似(Das,2007年)。

辐射接触

接触高能(电离)辐射(如原子弹爆炸)与白血病有关。例如,原子弹爆炸后不久广岛和长崎,原子弹爆炸幸存者的白血病风险急剧增加(HSU,2013年;Preston,1994年);在一项研究中,超额风险持续存在,特别是AML,甚至在爆炸后55年依然出现(HSU,2013年)。此外,切尔诺贝利事故后,清理工作的低剂量辐射暴露与白血病风险显著增加有关(Zablotska,2013年)。一些证据表明,低剂量辐射,如诊断X射线,也可能与增加白血病风险有关。在一项研究中,接受X光检查的儿童患儿童白血病的风险增加(Shih,2014年)。另一项研究发现了类似的结果:为了诊断目的而接受产后X光检查的儿童,患儿童ALL的风险增加(Bartley,2010年)。计算机断层扫描(CT)扫描也似乎增加了儿童癌症和白血病的风险,尽管人们认为诊断的好处通常大于风险(皮尔斯,2012年)。较早的CT扫描技术导致了更高的辐射暴露,尽管目前的CT扫描据信仍有一定程度的风险(Mathews,2013年)。因此,儿童的非辐射诊断措施被认为是可取的(Miglioretti,2013年;Knusli,2013年;ARSPI,2014年)。

生活在靠近高压电线附近的可能性,与儿童白血病的风险之间的关系,已经被科学家研究了几十年(Washburn,1994)。这仍然是一个有争议的问题(Magana Torres,2013年;Clavel,2013年);一些研究未能找到一种关系(Pedersen,2014年),而其他研究发现一种关系,从意义重大(Washburn,1994年;Sohrabi,2010年)到没有达到统计意义(Sermage-Faure,2013年)。发现这种关系的人表明,随着更接近这种电力线,白血病患病风险显著增加(Sidaway,2013年;Roosli,2013年)。

先前的癌症治疗

积极的化疗和放射治疗可以改善许多癌症患者的预后。不幸的是,高剂量治疗方案也显著增加了随后发展为白血病的风险(Huh,2013年;Pedersen-Bjergaard,2000年;Morton,2013年;Kaplan,2011年)。

骨髓增生异常综合征的相关治疗,是先前血液相关恶性肿瘤或实体肿瘤患者产生的并发症的主要原因(塞拉利昂,2007年;塞拉利昂,2010年;Zompi,2002年)。一项2013年的研究检查了42.6万名美国癌症患者的记录,他们在1975年至2008年期间接受了原发性肿瘤化疗。在这一组患者中,随后对AML的诊断比一般人群的预期更常见4.7倍(Morton,2013年) 一项类似的研究检查了1990年至2005年间,确诊的5700多名乳腺癌患者的记录。在65岁以下的乳腺癌患者中,发现MDS的风险增加了10.9倍,在同一人群中发现AML的风险增加了5.3倍。与单独接受化疗或放疗的人相比,接受化疗和放疗的人的风险更高(Kaplan,2011年)。研究表明,与没有儿童癌症的同龄人相比,儿童癌症幸存者在晚年患恶性肿瘤的风险增加。在一项研究中,患AML后存活五年以上的儿童,罹患继发性癌症的风险是普通人群的3.9倍,而患ALL后存活五年以上的儿童,罹患继发性癌症的风险是普通人群的4.3倍。这项研究跟踪了超过4800名儿童癌症幸存者14.5年(Perkins,2013年;Joh,2011年)。总的来说,癌症治疗增加了患白血病的风险。因此,建议对癌症幸存者进行终身监测(Vega-Stromberg,2003年)。

烷化剂,亚硝基脲,普鲁卡嗪(马图兰),拓扑异构酶II抑制剂等化疗药物具有相当大的增加白血病风险的潜力。接触大量累积剂量的烷化剂,是继发于化疗的白血病的一个突出危险因素(Leone,2010年;Pedersen-Bjergaard,2000年)。此外,一些支持性药物和严格的化疗也被发现增加了白血病的风险。例如,老年非霍奇金淋巴瘤化疗患者,使用集落刺激因子(CSF)与患白血病的风险增加有关(Gruschkus,2010年)。

病毒感染

人类T细胞淋巴性病毒1型(HTLV-1)是第一种引起人类恶性肿瘤的逆转录病毒,被鉴定为成人T细胞白血病淋巴瘤(ATLL)的致病因子(吉田,1982;Beltran,2009;赞恩,2014)。HTLV-1主要影响特异性免疫T细胞(CD4T细胞),导致感染T细胞转化为癌细胞(Satou,2013年)。此外,多项研究表明,母亲和儿童感染与随后发展为儿童白血病的风险之间存在相关性。一些研究还发现,母亲在怀孕期间遭受感染的儿童,患儿童白血病的风险显著增加(Sadrzadeh,2012年)。例如,在一项研究中发现,母亲在怀孕期间经历了EB病毒重新激活的儿童,患ALL的风险相较其他儿童几乎增加了三倍(Lehtinen,2003年)。


五、症状和诊断

白血病的症状往往类似于其他不太严重的疾病引起的症状,因此患者或医生可能不会立即明显地发现症状可归因于白血病。白血病的常见体征和症状包括体重减轻、虚弱、疲劳、贫血、感染、发烧、淋巴结肿胀、瘀伤、皮肤苍白和出血。在一些病例中观察到脾脏和肝脏肿大。其他可能的症状包括骨痛和精神状态的变化,通常在中枢神经系统受累的情况下发生(Maslak,2012年;Rao,2013年)。体征和症状随白血病的类型和分期而变化(Bansal,2013年;LLS,2012年b)。急性白血病患者,特别是AML患者在报告时可能需要紧急治疗(Sekeres,2009年;Zuckerman,2012年;Maslak,2012年)。

被怀疑患有白血病的个体,首先应进行白细胞计数升高的测试。全血计数(CBC)测试包括白细胞计数,并可能显示额外的血细胞异常,这可以为医生提供足够的证据进行初步诊断(Ferri,2014)。不同类型的白血病可在CBC上引起不同的异常,这可能使病理学家能够更好地识别患者的白血病类型(LLS,2012c)。血液可以在显微镜下进一步分析,以检查细胞结构异常,作为白血病的诊断指标。流式细胞仪也可用于CLL的诊断。本试验检测血细胞表面的标记物,以帮助识别它们(ACS,2014c)。血液分析后,可进行骨髓活检,以确认诊断,并了解更多关于特定白血病细胞类型的信息(ACS,2014c)。此过程中,从髋骨或其他大骨和白血病细胞中抽取骨髓样本,由病理学家分析,以确定其性质(ACS,2014c;Dorantes-Acosta,2013年;赵,2014年)。

白血病的其他指标,包括乳酸脱氢酶和尿酸水平升高,纤维蛋白原减少,以及AML中弥散性血管内凝血导致的纤维蛋白降解产物增加。维生素B12水平升高和血液组胺水平升高预示了CML(Agis,2007年;Iseki,1993年;Ferri,2014年)。白细胞碱性磷酸酶(LAP)是一种在成熟白细胞(又称粒细胞)中起关键作用的酶。在CML中,LAP的活性降低或缺失;这是CML的一个特征标记(Dotti,1999)。

此外,异常白细胞被测试是否存在特定的基因突变。在95%以上的CML患者中存在的“费城染色体”是一个突变,涉及9号和22号染色体之间的遗传物质交换,导致BCR和ABL基因的融合(Kawasaki,1988年;Foroni,2009年)。费城染色体,也存在于大约20-30%的成人ALL,与不良的预后有关(Fielding,2010年)。采用荧光原位杂交(FISH)检测BCR-ABL基因融合。另一种检测方法,称为定量聚合酶链反应(PCR),可用于定量血液或骨髓中含有BCR-ABL融合基因的细胞数量,PCR可用于跟踪治疗反应(LLS,2012c)。白血病中常见的另一个突变是FLT3基因。在健康的条件下,FLT3使一种蛋白质在造血前体细胞的存活和增殖中起着重要作用。FLT3基因的突变导致这种蛋白质的无限产生,最终导致造血前体细胞的不受控制的增殖。大约三分之一的AML患者发生FLT3突变(Zaker,2010年;Small,2006年)。

影像学研究也用于评估白血病患者的情况。胸部X线检查有助于评估可能的癌症扩散,例如怀疑纵隔肿块时(纵隔是胸部位于胸骨和脊柱、肺之间的部分)(Raj,2013年;O‘Donnell,2012年;Ferri,2014年)。对于有神经症状的患者,可以进行腰椎穿刺以收集脑脊液,然后对脑脊液进行感染和炎症的测试。然而,如果患者有循环白血病细胞,腰椎穿刺有可能将这些细胞引入脑脊液。因此,急性白血病患者的腰椎穿刺只有在一剂化疗注入脊髓周围液体后才能进行(Debnam,2009年;Gajjar,2000年)。头部的CT扫描或磁共振成像(MRI)扫描可能随后进行。可以进行腹部CT扫描,以寻找扩大的肝脏(肝肿大)或脾脏(脾肿大)(Ferri,2014年)。

分期

分期是诊断所有癌症的一个关键因素;它有助于确定癌症有多大的侵袭性,是否已扩散,以及哪些治疗选择是合适的(ACS,2012年)。由于白血病不是实体肿瘤,分期很大程度上是基于血液测试、骨髓分析和白血病细胞分子性质的测定(ACS,2014a)。

CLL(慢性淋巴细胞白血病)。在美国,CLL通常使用Rai系统进行分级。Rai系统最初发展于1968年,它将CLL从最不严重的阶段——Rai0阶段开始,总共分为五个阶段,其中患者总体淋巴细胞计数增加(淋巴细胞增多),但淋巴结、脾脏或肝脏无肿大,红细胞和血小板计数接近正常。在最严重的阶段,RaiIV阶段,患者淋巴细胞增多,血小板过少,有或没有贫血,淋巴结、脾脏或肝脏肿大。Rai阶段与疾病恶化,以及需要治疗的风险增加有关。第0阶段被认为是低风险,第一阶段和第二阶段是中度风险,第三阶段和第四阶段是高风险(ACS,2014a)。

CML(慢性骨髓系白血病)。分期CML的方法与CLL的方法不同,因为病例被分为三个“阶段”之一:慢性、加速或爆炸。未经治疗的CML通常会从慢性发展到爆炸,有时被称为“急性爆炸危机”(UMMC,2014年)。在如何将患者分为三个CML阶段方面存在一些差异;这里的描述是基于世界卫生组织提出的常用标准(ACS,2014d)。

  1. 慢性CML期,患者血液或骨髓中的爆炸率不到10%,通常症状相对轻微,并对护理标准的治疗方案有良好的反应。大多数患者在这一阶段接受诊断。

  2. 加速期的特点是:患者血液或骨髓中有10-20%的爆炸,嗜碱性粒细胞计数升高,白细胞计数升高,对治疗没有反应,治疗不引起的血小板计数异常(非常高或非常低),以及出现白血病细胞遗传异常的征兆。加速期的患者可能会出现发烧、食欲不振和体重减轻;加速期CML对治疗的反应不如慢性期CML。

  3. 爆炸阶段可能类似于侵袭性急性白血病,其特征是血液或骨髓样本中的爆炸超过20%。在这一阶段,病人的症状往往是明显的,包括发烧,食欲差,体重减轻。在爆炸阶段,爆炸细胞可以扩散到组织和器官,预后很差(UMMC,2014年)。

急性白血病。过去,急性白血病是按照1970年代发展起来的法美英制度分类的。然而,这个系统在很大程度上,已经被基于白血病细胞的形态、分子和遗传特征的分类所取代。急性白血病有许多亚型,正确识别每个患者的白血病至关重要,因为对一个亚型有效的治疗方法可能对其他亚型无效(ACS,2014e;ACS,2014f)。


六、常规治疗

具体的治疗方法取决于白血病的类型和疾病的侵袭性。化疗是白血病治疗的大多数情况。在大多数情况下,称为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的专门药物已成为治疗CML的主要药物。这些药物通过干扰BCR-ABL融合基因的信号传递而起作用,BCR-ABL融合基因存在于大多数CML患者中,并赋予CML细胞相对于正常细胞的生存优势(Bedi,1994;郭,1996;Goldman,2012b;LLS,2012a)。在一些白血病细胞表现为费城染色体的ALL患者中,也使用TKIs治疗(Fielding,2010年;Wetzler,2012年)。在一些白血病患者中,干细胞移植也是一个可行的选择,特别是那些对一线治疗没有反应或疾病被认为是高风险的患者(Goldman,2012b;Goldman,2012a;Fielding,2010;Wetzler,2012)。

一线治疗通常是根据同一类型和阶段癌症患者的临床试验结果选择的。如果一线治疗没有产生预期的结果(即有严重的副作用,或没有引起足够的反应),肿瘤学家通常建议二线治疗(Baccarani,2009年)。

患者特异性因素(如年龄)和疾病特异性因素(如白血病类型的染色体特征),强烈影响白血病治疗的预后和反应。对于在不同白血病中发现的许多基因突变,对预后的影响尚未确定(Liersch,2014年)。一个显著的例子是儿童和成人中的ALL之间的差异。在儿童中,ALL是一种高度可治愈的疾病,治愈率接近90%,而在成人中,治愈率仅为40%(Hunger,2012年;ACS,2013年d;UMMC,2013年;Trigg,2008年;Pui,2012年)。

*区分“治疗”和“完全缓解”

很重要的一点是,白血病患者能够了解他们在治疗过程中可能遇到的各种术语的含义。潜在混淆的一个词组是“治愈”和“完全缓解”之间的区别。

当癌症已经从病人的身体中完全根除,并且预计不会复发时,病人被认为是“治愈”的。当癌症的所有迹象和症状都消失了,但医生不能确定癌症永远不会复发时,病人被认为是“完全缓解。”

医生常常对于病人是“治愈”癌症这一点犹豫不决,因为很难确定所有的癌症已经从病人的身体中消除,它永远不会回来。然而,一些医生可能会使用“治愈”一词,来指长期处于完全缓解状态的患者,通常是五年或更长时间(NCI,2012年)。

化疗

化疗的目标是抑制快速分裂细胞的生长。几种药物和药物组合已被食品和药物管理局(FDA)批准,用于治疗不同类型的白血病。FDA批准治疗白血病完整的药物清单,可以在如下链接中找到:http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/leukemia.

由于化疗破坏了快速分裂的细胞,它最终也破坏了快速生长的健康细胞,如胃肠道、皮肤毛囊、指甲基质、口腔、生殖系统和骨髓(Mauch,1995年;Tuncer,2012年;Gradishar,1988年;Kamil,2010年;Herlofson,1997年)。这就是为什么化疗经常会引起不愉快的副作用,其中最常见的是恶心和呕吐。其他副作用包括味觉、疲劳、神经病变、口腔溃疡、脱发和性功能障碍(CCS,2014年)。此外,一些白血病细胞产生耐药性,导致治疗失败,这是患者,医生和肿瘤学领域面临的根本挑战之一(Wong,2012)。

急性白血病。诊断为急性白血病的患者,通常需要在诊断后立即开始化疗。 化疗的第一阶段称为诱导期,其目标是诱导缓解。在诱导阶段,患者接受强化化疗,试图从血液和骨髓中消除白血病细胞。诱导期使用的化疗药物的确切组合,以及这一阶段的持续时间和强度,取决于几个单独的因素,如病人的年龄和健康状况,以及他们白血病的类型和分子特征。一个端口被放置,通常进入上胸部的静脉,以允许IV给药的化疗药物。在AML中,诱导期治疗通常持续一周左右,通常在医院环境中进行。在ALL中,治疗通常持续一个月或更长时间,而且是密集的治疗,需要经常的医生探视,有些病人在医院里花费了一个月或一个月的时间。如果在第一次诱导治疗后,患者血液和骨髓中仍有白血病细胞的证据,医生可以尝试不同的药物组合(LLS,2014a;LLS,2011a;LLS,2012b;Goldman,2012a)。

化疗的第二阶段,称为再入院后治疗巩固治疗,包括额外的强化化疗,有时是干细胞移植。复发后治疗的目的是消除任何残留的白血病细胞,这些细胞往往在骨髓中,在诱导期之后。再入院后治疗的持续时间取决于白血病的特征,包括细胞类型和其他因素(LLS,2014a;LLS,2011a;LLS,2012b;Goldman,2012a)。

急性白血病可以浸润大脑和脊髓;这在ALL病例中比AML中更常见(Schifer,2003)。为了防止这种情况,化疗是通过注射到脊柱,这被称为中枢神经系统(CNS)预防。对于所有患者来说,接受CNS预防比AML的患者更常见。在CNS预防期间也可以使用放射治疗(LLS,2014a;LLS,2011a;LLS,2012b;Goldman,2012a)。

慢性白血病。对于CLL,诱导化疗、抗体治疗或两者结合,被认为是对活动性、症状性疾病或晚期疾病患者的一线治疗。对于CML,靶向药物(特别是TKIs)代表一线治疗,但在某些情况下也使用化疗;干细胞移植是对无反应病例和爆炸期患者的治疗选择(LLS,2012b;Paneesha,2014;Somervaille,2013)。治疗的目的是产生持久、有效的缓解。不幸的是,慢性白血病不被认为可以通过化疗治愈,但许多患者获得了长期缓解(Paneesha,2014年;Somervaille,2013年;Goldman,2012年b)。化疗药物的选择通常取决于患者的年龄,以及白血病的特点。例如,氯丁二烯是用于65岁以上CLL患者的标准药物,而氟达拉滨适用于年轻患者(Goldman,2012b;LLS,2012a;LLS,2011b)。

干细胞移植

干细胞是原始的、未分化的细胞,具有自我更新和分化为各种细胞类型的能力。干细胞移植是在接受过强化治疗的白血病患者中,注入健康造血干细胞以恢复健康骨髓的过程。当病人自己储存的干细胞被输送到他们的血液中时,它被称为自体干细胞移植。另一方面,异基因干细胞移植,涉及从组织类型与患者组织类型密切匹配的健康供体移植干细胞(ACS,2013c;Jaglowski,2012;Smolewski,2013)。

当第一次引进时,异基因干细胞移植,也称为骨髓移植,被称为“CML治疗进化的第一个重要突破”,因为它能够治愈大约50%的接受手术的患者。这些患者成为费城染色体阴性和BCR-ABL阴性。异基因干细胞移植最成功的是40岁以下的患者,但CML诊断的中位年龄接近60岁(Baccarani,2014年;ASCO,2013年)。

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

CML的标志是费城染色体,是9号和22号染色体区域之间的断裂和融合。这种基因融合被称为BCR-ABL,其产物是一种解除管制的酪氨酸激酶酶(Goldman,2008;Mauro,2001)。甲磺酸伊马替尼是一种TKI,针对含有BCR-ABL融合基因的白血病细胞;它在涉及31名患者的早期临床试验中,显示出前所未有的结果,在所有患者中诱导缓解,并在一些患者中完全消除费城染色体的存在迹象。在后来的一项研究中,在五年内接受伊马替尼作为初始治疗的患者的总体生存率为89%,在另一项研究中,超过50%的常规治疗失败的患者获得了高度有利的反应(Pray,2008年;Druker,1996年;Druker,2001年;Druker,2006年)。伊马替尼有两个重要的限制:它必须终身服用,或者直到它不再有效,它的副作用之一是严重的水潴留(水肿)(Widmer,2006年;ACS,2013e)。

由于BCR-ABL基因的特异性突变使该酶对伊马替尼治疗产生耐药性,该药物无法靶向和阻断BCR-ABL的活性(Deininger,2005)。伊马替尼治疗的另一个令人不安的方面是其成本效益。与传统治疗相比,伊马替尼已被证明能延长CML患者的寿命和提高患者的生活质量,但与伊马替尼治疗相关的费用高昂(Gordois,2003年;Warren,2004年)。

其他称为第二代和第三代TKIs的TKIs已经开发和商业化,即达沙替尼、尼洛替尼、博苏替尼和波纳替尼。涉及达沙替尼和尼洛替尼的临床试验得出结论,它们在CML患者中是有效的,并且通常耐受性良好,这些患者最初对伊马替尼表现出次优的反应(Stein,2010;Baccarani,2014)。目前,达沙替尼被批准用于CML所有阶段的一线治疗,以及所有BCR-ABL基因融合的患者,他们对伊马替尼的反应不佳(Hochhaus,2013年)。第三代TKI,波纳替尼,在BCR-ABL中T315I突变患者的临床试验中显示了积极的结果,这导致了对达沙替尼和尼洛替尼的耐药性(Breccia,Alimena,2014;Cortes,2013;赵,2013)。

2013年底发表的一项主要的第二阶段临床试验,研究了波纳替尼对CML或费城染色体阳性ALL患者的影响。本研究中的所有受试者都曾接受过强化治疗,对二线TKIs达沙替尼或尼洛替尼耐药或有严重副作用,或有BCR-ABLT315I突变。在267例慢性CML患者中,56%有“主要细胞遗传学反应”,46%有“完全细胞遗传学反应”,34%有“主要分子反应”,令人印象深刻的是,91%的“主要遗传反应”至少持续了12个月,研究人员没有发现任何单一的BCR-ABL突变导致对波纳替尼的耐药性。在83例加速期CML患者中,55%的患者有“主要血液学反应”,39%的患者有“主要细胞遗传学反应”,32例试验参与者有“爆炸”期CML,31%的患者有“主要血液学反应”,23%的患者有“主要细胞遗传学反应”。在32例费城染色体阳性ALL患者中,41%的患者有“主要血液学反应”,47%的患者有“主要细胞遗传学反应”。常见的副作用包括血小板计数低、皮疹、干皮和腹痛;在3%的受试者中观察到严重的治疗相关副作用(Cortes,2013年)。不幸的是,由于出现血液凝结的严重副作用,波那替尼仅限于用来治疗特定的CML和所有患者群体,而不适用于其他TKI治疗(NCI,2014b)。

单克隆抗体治疗

基于抗体的治疗是一种靶向治疗,其中被称为抗体的特定分子被用于触发宿主的免疫系统,将癌细胞上的“标记”(称为抗原)靶向消除。通常,抗体是由B细胞在体内产生的。抗体识别体内致病因子,然后触发T细胞和免疫系统的其他成分破坏它们(Scott,2012年;Lund,2010年;Buss,2012年;O‘Mahony,2006年;Vedi,2014年)。

利妥昔单抗是一种抗B细胞CD20抗原的单克隆抗体,结合化疗可用于治疗B细胞ALL和CLL(赵,2013;Jaglowski,2010)。一些研究表明,在强化化疗中加入利妥昔单抗已经改善了B细胞系ALL的预后,特别是在年轻人中。然而,需要进一步的调查,以解决利妥昔单抗治疗在老年患者中的副作用(Thomas,2012年;Hoelzer,2010年)。 另一种正在积极研究的抗体是依帕珠单抗,它针对B细胞上的CD22抗原。一项研究针对于在Ara-C和氯法拉滨联合应用依帕珠单抗,治疗复发或对先前治疗耐药的患者中的一种ALL。联合治疗产生52%的缓解率,而先前对氯法拉滨/Ara-C的试验仅产生17%的缓解率(Advani,2012年)。

在白血病治疗中使用抗体的另一种方法,是作为载体将细胞毒性药物直接输送到白血病细胞。这种方法被称为抗体-药物结合,是白血病研究的一个活跃领域(Cowan,2013年;Ricart,2011年;Vedi,2014年;Wayne,2014年)。将治疗性抗体与特定毒素或放射性药物相结合,有望比基于抗体的标准治疗更有疗效(Buss,2012年)。吉妥单抗和奥英妥珠单抗,分别由一种毒素(一种具有DNA结合能力的有毒抗生素的衍生物),与人类抗CD33或CD22抗体相连。CD33和CD22分别是骨髓系白血病和B细胞恶性肿瘤的特异性标志物(Cowan,2013年;Ricart,2011年)。

*吉妥单抗的可用性

在对AML患者进行几次吉妥单抗的临床试验后,显示出良好的结果,该药物于2000年被FDA加速批准。然而,在2010年,由于第三阶段研究中研究人群缺乏整体收益性,以及在某些情况下观察到的死亡率增加,它被撤出了美国和欧洲市场。该药物仍在日本市场上销售,并得到了充分的监管批准(Ravandi,2012年;Cowan,2013年;ASH,2009年)。然而,最近研究人员更严格地分析了来自大型研究的数据,并得出结论,吉妥单抗显著改善了新诊断的,非APL的AML白血病患者亚群的生存率。(非APL的AML的特点是,原始骨髓系细胞的过度产生或爆炸。) 吉妥单抗对基因被归类为低风险的AML患者,可能有类似的疗效。因此,AML专家要求,制造商和监管当局应允许选定的患者获得这种潜在的有价值的药物(Ravandi,2012年;Cowan,2013年)。

干扰素治疗

干扰素在体内自然产生,以应对病毒感染,但也可以合成并用作药物(Pfeffer,1997年;Perry,2005年;Iqbal,Ahmed,2003年)。干扰素-α通过涉及干细胞和免疫系统的多种机制,介导抗白血病作用。在过去的50年里,各种形式的干扰素已被评估,为了治疗一些恶性和非恶性疾病(Jonasch,2001年;Passegue,2009年)。用IFN-α治疗CML是在1980年代初开始的,发现在15-30%的患者中能够诱导细胞遗传学缓解,与常规化疗相比具有显著的生存优势(Baccarani,2014年;Simonsson,Hjorth-Hansen,2011年;Talpaz,1986年)。在几项早期研究中,IFN-α与Ara-C结合后,CML患者的临床结果略有改善(Ozer,1993;Robertson,1993;Kantarjian,1992;Simonsson,Hjorth-Hansen,2011)。

在2014年发表的一篇系统综述中发现,在CML患者中,在伊马替尼治疗中加入干扰素在临床上更有效,并导致与伊马替尼单独相比,更早的细胞遗传学和分子缓解。这种组合更有可能引起血液学副作用,尽管如此,研究人员得出结论,它是安全的(刘,2014年)。

不幸的是,干扰素治疗具有显著的神经、精神、血液和肝脏副作用,这可能对患者的生活质量产生重大影响(Jonasch,2001年)。

最近,观察到一种改良形式的IFN-α,称为聚乙二醇化干扰素α-2a,它可以结合伊马替尼,使低风险或中风险CML患者,以及慢性期CML患者的病情得到显著改善。在本研究中,联合使用需要较低剂量的IFN-α,这可能能够提高耐受性,同时保持疗效,并可在未来的联合治疗中考虑(Simonsson,Gedde-Dahl,2011年;Johnson-Ansah,2013年)。

全反式维甲酸

FDA批准的维生素A疗法(维甲酸),可用于治疗几种恶性肿瘤(Bushue,2010;Tang,2011)。在癌症中,维甲酸的治疗和预防活动,是由于它们能够调节癌细胞的生长、分化和存活(Altucci,2001年)。在癌症的背景下,维甲酸对细胞分化的影响特别令人感兴趣(Gudas,2011年)。细胞分化是指一个未经分化的细胞,向一个分化明显的细胞发展。分化细胞起源于原始前体细胞,称为干细胞。干细胞相对未分化,因为它们不作为特定的细胞类型,例如,作为白细胞。当干细胞分裂时,它们会产生分化程度更高,特异性更强的细胞,而这些细胞又分裂并产生特异性更强的细胞。这一过程一直持续到完全分化,产生专门的细胞类型。在癌症中,细胞分化过程往往会受到干扰,产生可能具有分裂和繁殖能力,但功能不正常的细胞。一般来说,癌细胞表现出的分化程度越大,它们的侵袭性就越小,它们与正常健康细胞的相似性就越强。类黄酮有助于调节、驱动正常细胞分化的几种遗传机制,因此它们被用作某些类型癌症的癌症治疗剂(Gudas,2011年;NCI,2014年c;CIRM,2013年;自然教育,2014年)。

维甲酸是维生素A的衍生物,也被称为全反式维甲酸(ATRA)(Bryan,2011年)。截至本文撰写之时,ATRA与三氧化二砷联合治疗,主要作为被称为急性早幼粒细胞白血病(APL)的AML亚型的治疗,所考虑的选择方案(Siddikuzzaman,2011年;Watts,2014年)。

一项早期的研究测量了APL患者的五年无疾病生存率,结果表明,添加ATRA的化疗比柔红霉素和阿糖胞苷 (Tallman,2002)更有效。在一项新诊断的APL患者的研究中,ATRA和三氧化二砷的结合,导致获得完全缓解所需的时间显著缩短(沈,2004)。后来的临床研究表明,ATRA与常规化疗治疗相结合,毒性最小,在治疗新诊断的APL患者方面非常有效(Hu,2009;Sanz,2008)。在APL患者中,被认为是中低风险,因为ATRA和三氧化二砷的结合使传统的化疗在许多情况下变得不必要。在接受ATRA和三氧化二砷治疗的患者,在治疗的诱导和巩固阶段,总生存率超过90%(Siddikuzzaman,2011年;Watts,2014年;Breccia,Cicconi,2014年;Wang,2011年;Chen,2014年;Lo-Coco,2013年)。

在一项研究中,在化疗中加入ATRA,治疗结果显示,老年AML患者的缓解率和生存率增加(Schlenk,2004年)。在实验室研究中,检查对TKI药物伊马替尼、尼洛替尼或达萨替尼的耐药性,ATRA阻断了BCR-ABL突变的获取,以及对这些药物的耐药性(Wang,2014年)。

手术

由于白血病不是在肿瘤中分离出来的,而是在血液中传播到全身,所以对大多数病例来说,手术并不是一种有用的治疗方法。然而,手术可能有助于治疗某些白血病并发症。例如,在一些白血病患者中,脾脏变大,可能压迫附近的器官,引起不适或其他并发症。在这些情况下,当放疗或化疗无法收缩脾脏时,可以采用手术切除(脾切除手术)(ACS,2014b)。

*肿瘤溶解综合征

肿瘤溶解综合征是一种潜在的、危及生命的癌症治疗并发症。它发生在患者接受治疗后,使得癌细胞快速分解,这可能导致代谢失衡,并导致急性肾损伤、癫痫发作和心律失常。大多数肿瘤溶解综合征,发生在血液相关癌症患者人群中(Mughal,2010年;Flombaum,2000年)。

白血病患者患肿瘤溶解综合征的风险增加。因此,重要的是由医生仔细监测肿瘤溶解综合征的迹象(Ezzone,1999年;Doane,2002年;Gobel,2002年)。

积极的预防措施可能有助于预防肿瘤溶解综合征。在开始治疗前几天,病人应该补充水分,服用一种叫做乙酰唑胺的药物可以用来帮助碱化尿液。别嘌呤醇是一种有助于防止血液中尿酸积累的药物,也经常被使用(Goldman,2012a)。


七、新兴疗法

自体T细胞输注疗法

在一份重要的临床病例报告中,研究人员从CLL患者中分离出T细胞,并对其进行基因修饰,以靶向和杀伤白血病细胞。对T细胞的修饰给了它们一个受体,它能与正常和恶性B细胞上的CD19分子特异结合。将这些改良的T细胞重新注入患者体内,诱导缓解,并在治疗后10个月持续进行随访。虽然在过去对几种类型的癌症进行了类似的实验治疗,但它们对肿瘤没有明显的影响,因为修饰的T细胞将失去分裂的能力,并且不会在体内持续足够长的时间。在这种情况下,特定的遗传修饰使T细胞能够繁殖数次。事实上,这些修饰的T细胞在患者血液和骨髓中,存在6个月并维持较高水平,继续表达特殊受体(Porter,2011年;Urba,2011年;Peggs,2011年)。

另一项临床研究,对两名儿童的复发难治性B细胞前体ALL,也显示出令人鼓舞的结果。修饰产生抗CD19抗体的T细胞和另一种信号分子,两例患者均完全缓解;一例患者在治疗后11个月仍处于缓解状态(Grupp,2013年)。在16例复发或白血病,对先前治疗没有反应的患者改良T细胞治疗的临床试验中,总的完全反应率为88%,包括那些具有高风险BCR-ABL突变的患者。(“完全反应”指癌症的所有迹象和症状消失。)只有两名患者对治疗没有反应(Davila,2014)。

这种治疗的一个潜在限制,是由于修饰的T细胞的持续存在,它对正常B细胞群体的影响。由于正常和恶性B细胞都被破坏,免疫抑制和感染风险增加,被认为是一种可能的结果。在上述患者中,B细胞在T细胞输注后,至少6个月不存在于血液或骨髓中(Davila,2013年)。

奥马西他辛琥珀酸盐

奥马西他辛梅琥珀酸酯(Synribo)是一种来源于中国本土的常绿树种柱冠粗榧的物质(Chen,2010)。 这种药物最初是在35年前发现的,对CML的初步研究显示出了希望(Wetzler,2011年)。最近,在实验室和动物研究中,奥马西嗪已被证明能有效地杀死白血病干细胞。 奥马西他辛,能够杀死含有BCR-ABL突变的白血病细胞系中,90%以上的白血病干细胞。相比之下,伊马替尼和达沙替尼,仅能分别杀死不到9%和25%的白血病干细胞。给予CML和突变型BCR-ABL小鼠的奥马西他辛,可显著减少白血病干细胞和总白血病细胞(Chen,Hu,Michaels,2009年)。

白血病靶向干细胞

目前癌症研究最有趣的领域之一,是癌症干细胞的研究。干细胞代表了原始细胞的自我更新库,能够维持大量成熟细胞。健康的干细胞是维持和修复全身组织所必需的 癌症干细胞的功能与健康干细胞大致相同,但已被解除管制,并不是产生健康细胞,而是作为恶性细胞的原始细胞(Crews,2013;Ravandi,2006;SSM,2014)。

当代理论提出,传统癌症治疗的问题之一,是它未能消除癌症干细胞(Crews,2013)。标准化疗药物破坏快速分裂的细胞,如癌细胞。然而,癌症干细胞能够处于休眠状态;因此,即使化疗消除了大部分现有的肿瘤细胞,它也往往无法杀死癌症干细胞,最终产生新的癌细胞,导致复发(Crews,2013;Ravandi,2006)。一些证据表明,成熟的白血病细胞可能能够恢复到白血病干细胞,使它们能够逃避细胞毒性化疗药物(Crews,2013;Ravandi,2006;SSM,2014)。

研究表明,消除癌症干细胞的关键,可能是针对多种途径的联合疗法。这种治疗的目标之一,是对癌症干细胞起作用,但不影响正常的成年干细胞。由于血液癌症(如白血病),比实体肿瘤更容易识别癌症干细胞,大量的科学研究集中在白血病干细胞上,并根据研究结果开发了几种有前途的疗法(Crews,2013年)。

白血病干细胞研究的一个不断发展的领域,集中在开发防止CML干细胞对TKI治疗产生耐药性的方法上。Bcl-2蛋白有助于白血病干细胞避免TKIs的破坏,一些针对这些蛋白的药物正在开发中(Crews,2013年;Ng,2012年)。另一个机会,是开发针对白血病干细胞自我更新的信号通路的药物,特别是Wnt/β-catenin和“刺猬”通路。实验室证据表明,与伊马替尼一起使用实验性Wnt/β-catenin抑制剂,会对CML细胞增殖产生加性或协同抑制作用(Nagao,2011年)。刺猬信号通路的几种抑制剂,正在被探索作为白血病的可能治疗方案。维莫德吉是经过FDA批准,用于治疗基底细胞癌(一种皮肤癌)的药物之一。(见可能针对白血病干细胞的药物使用。) (Crews,2013年)。

许多针对白血病干细胞的其他药物正在开发中,一些药物正在临床试验中进行研究(Crews,2013年)。由于针对白血病干细胞的治疗,还没有得到广泛的应用,患有治疗耐药白血病的人,可能希望与他们的医生讨论参与临床试验。有关正在进行的白血病干细胞治疗,以及其他抗白血病药物的临床试验的信息,可以在以下链接找到:www.clinicaltrials.gov

*可能针对白血病干细胞的药物的非法使用

齐卢顿是一种FDA批准的用于治疗哮喘的药物(Watkins,2007年)。它可以专门抑制炎症酶5-LOX的酶活性,炎症酶5-LOX是ALOX5基因的产物(Sirois,1991年;Knapp,1990年)。抑制5-LOX的物质,包括齐卢顿,已被证明能抑制人CML细胞株的增殖,诱导细胞凋亡(调节细胞死亡)(Anderson,1996;Anderson,1995)。ALOX5调节CML小鼠白血病干细胞的功能(Chen,Hu,Zhang,2009)。在啮齿动物模型中,齐卢顿延长了T315IBCR-ABL突变的CML小鼠的存活时间,比单独使用伊马替尼更有效,两者的结合比单独使用更有效。齐卢顿在白血病治疗和白血病干细胞靶向治疗中的潜在作用,值得进一步关注。

维莫德吉最近被FDA批准,用于治疗成年基底细胞癌患者。维莫德吉抑制刺猬信号(Fellner,2012年)。刺猬信号通路是维持白血病干细胞所必需的,而这种通路的丧失会抑制白血病的进展(Dierks,2008年;赵,2009年)。在一项临床前试验中,维莫德吉与波纳替尼联合使用,消除了耐治疗的T315IBCR-ABL1阳性白血病细胞(Katagiri,2013年;DAO,2013年)。截至本报告编写之时,正在进行第二阶段的临床试验,以确定维莫德吉在复发/难治性AML患者中的安全性和有效性(Hoffmann-LaRoche,2014)

极光激酶抑制剂

极光激酶是细胞分裂正常过程中所需的蛋白质。然而,极光激酶在包括白血病在内的各种癌症中被发现(Goldenson,2014年)。极光激酶抑制剂最近进入白血病治疗试验。开发中的一种药物达鲁舍替针对几种极光激酶,使其能够针对多种癌细胞分裂途径(谢,2013年)。一项2012年的研究测试了达鲁舍替对各种急性淋巴细胞白血病细胞,包括费城染色体阳性(Ph阳性)的所有亚类。研究人员得出结论,达鲁舍替“代表了一种治疗Ph阳性和阴性ALL的替代药物,尽管可能需要与第二种药物联合治疗,才能根除白血病细胞”(Fei,2012年)。

极光激酶A和B,在儿科ALL和AML中存在过多(Hartsink-Segers,2013年)。在一项第一阶段的研究中,极光激酶A和B的抑制剂AT9283被应用于白血病患者,并导致中等成功的结果,在几乎三分之一的AML患者中,骨髓爆炸减少了38%以上。然而,该药物表现出严重的副作用,包括心肌梗死、高血压、心肌病、肿瘤溶解综合征、肺炎和多器官衰竭(Foran,2014年)。在成人AML患者的I期和II期临床试验中,测试了极光B特异性抑制剂Barasertib(AZD1152)的毒性和有效性(Kantarjian,2013年;Dennis,2012年;Lowenberg,2011年;Tsuboi,2011年)。与单独使用Ara-C相比,Barasertib导致了更好的临床反应(Kantarjian,2013年)。一种新的极光激酶A抑制剂Alisertib(MLN8237),正在血液相关恶性肿瘤患者的第一阶段临床试验中,进行安全性和有效性测试(Hartsink-Segers,2013年;Kelly,2013年)。


八、饮食和生活方式

维持健康体重

科学家估计所有癌症中,有20%是由肥胖引起的,肥胖与患白血病的风险增加有关(DePergola,2013年;Strom,2012年)。一项对1068名白血病患者和5039名对照组的研究发现,较高的体重指数(BMI)与AML、CML和CLL的更大风险有关(Kasim,2005年)。

戒烟

多项研究表明,吸烟会增加患白血病,特别是成人AML的风险 (Brownson,1993年;Thomas,2004年;Musselman,2013年;Strom,2012年;Kasim,2005年;Ma,2010年)。

摄入健康、多样的饮食

2013年对323名成年AML患者和380名对照组进行的分析发现,食用深绿色蔬菜、海鲜、坚果和种子的患者,AML风险显著降低;食用最红肉的患者AML风险显著增加(Yamamura,2013年)。一项对2-20岁儿童饮食模式的分析发现,每周吃一次以上的腌制或熏肉或鱼与急性白血病的风险增加有关,而蔬菜和豆腐(豆腐)的摄入增加与风险降低有关(刘,2009年)。随后的一项研究还发现,肉类摄入水平的提高与AML风险的增加之间存在关联(马,2010年)。

在1-7岁的儿童中,ALL是最常见的癌症,可能在子宫内发育(而母亲仍怀孕)(Li,2013年;LLS,2011年c;Xu,2013年)。一些研究得出结论,当孕妇的饮食健康时,他们的孩子患ALL的风险就会降低。在一项病例对照研究中,在摄入更多蔬菜的母亲的孩子中,ALL发病率显著降低35%;当母亲摄入足够的蛋白质时,ALL发病率降低45%,当母亲摄入更多的豆类时,ALL发病率降低25%(Kwan,2009年)。另一项病例对照研究发现了类似的结果:随着母亲水果、蔬菜和海鲜的摄入量增加,孩子ALL发病风险分别降低28%、24%和28%。怀孕时母亲食用更多的糖和糖浆,会增加32%的儿童患病风险,而食用更多的红肉会增加25%患病风险(Petridou,2005年)。

早期的一项研究发现,孕妇在怀孕前12个月内,食用下列食物的增加与儿童ALL的风险降低有关:蔬菜(降低47%的风险);蛋白质(降低60%);水果(降低29%)。此外,母体饮食中富含类胡萝卜素,如β-胡萝卜素(维生素A的前体)、番茄红素和叶黄素,ALL的患病风险降低35%(Jensen,2004年)。

在怀孕期间补充叶酸,也被发现对儿童的所有发育都有保护作用(Thompson,2001年)。在另一项研究中,孕妇在怀孕期间摄入较高水平的叶酸和维生素B12,可以降低儿童患ALL的风险,具有一定的保护作用(Bailey,2012年;Petridou,2005年)。


九、综合干预治疗

平衡和充分的营养对癌症患者特别重要,加强营养可能有利于白血病患者的治疗(Begum,2012年;Lobato-Mendizabal,1989年;Viana,1994年;Taj,1993年)。相反,营养不良与白血病恶化的结果有关(Begum,2012年;Lobato-Mendizabal,1989年;Viana,1994年),感染风险增加(Scrimshaw,2010年;Taj,1993年),治疗耐受性差,复发风险增加(Viana,1994年)。

绿茶与表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)

一些人类临床试验表明,绿茶可以降低白血病的风险。在两项涉及成人白血病的研究中,摄入绿茶与50%的白血病风险降低有关。这种关联是剂量依赖性的,因为随着每天饮茶的次数和饮茶年数的增加,这种风险减少了(Zhang,2008年;Kuo,2009年;袁,2011年)。

在动物模型中,EGCG已被证明能抑制肿瘤生长,在白血病细胞系实验中,它通过调节活性氧的产生而诱导细胞凋亡(Nakazato,2005)。此外,实验室研究表明,使用EGCG可以促进姜黄素诱导CLL细胞凋亡 (Angelo,2009年;Ghosh,2009年)。一项包括绿茶提取物的多营养混合物的研究发现,它抑制了白血病细胞系的肿瘤生长并诱导癌细胞凋亡(Roomi,2011年)。在AML中,遗传变异BCR-ABL是常见的,它与复发风险增加和整体生存率低密切相关。在一项与四种不同白血病细胞系的研究中,EGCG抑制了携带FLT3突变的AML细胞的增殖(Ly,2013年)。

梅奥诊所的一份重要病例系列报告,详细介绍了三名早期CLL患者的病例。在医学观察期间,他们开始主动服用富含多酚的绿茶提取物,或直接摄入绿茶。这三种药物均有客观、可测量的白血病体征或实验室指标的改善,显示出癌症消退,只服用绿茶提取物,不接受其他治疗。在其中两个病例中,开始摄入绿茶后的疾病康复,符合标准医疗标准的“部分反应”治疗。作者指出,在所有三种情况下,在服用绿茶或绿茶提取物之前,都有疾病进展的客观证据,观察到的疾病康复在开始饮用绿茶后不久就开始了。治疗CLL通常遵循逐步渐进的过程(Shanafelt,2006年)。

  1. 第一例患者是一名58岁妇女,患有CLL的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)亚型。诊断后29个月,她开始发展肿大的淋巴结;33个月,她开始每天服用630毫克绿茶多酚。在接下来的12个月里,服用绿茶提取物,没有其他治疗,她手臂下的淋巴结大小减少了50%,而根据CT扫描证据,她的其他淋巴结几乎完全正常。在此期间,她不需要常规的癌症治疗。

  2. 第二个病例是一名50岁妇女,她被诊断为早期CLL。五年后,她出现了疲劳和盗汗,淋巴细胞计数几乎翻了一番,这是白血病进展的迹象。此后不久,她开始每天服用1200毫克绿茶多酚;一个月后,她的白细胞计数下降了15%,淋巴细胞计数下降了近16%。经过几个月摄入绿茶提取物,她将剂量降至每天300毫克。她的淋巴细胞计数继续向正常范围移动,在报告时,她没有继续常规治疗,6.5年都没有疾病进展。

  3. 在第三例中,一名60岁妇女被诊断为0级CLL。她被跟踪了9年,那时她的淋巴细胞计数增加了60%以上。她开始每天喝八杯绿茶;一周后,她的白细胞计数下降了25%,淋巴细胞计数下降了超过20%。在接下来的4.5个月里,她的淋巴细胞计数继续下降。

欧米茄-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)

二十碳五烯酸(EPA),是一种在鱼类和鱼油中发现的欧米茄-3多不饱和脂肪酸(PUFA),可以抑制炎症,并与癌症患者更好的体重维持、治疗反应、更少的并发症和更好的生存有关(Murphy,2011年;Gogos,1998年;Jho,2004年;Elia,2006年;Zaid,2012年)。

二十二碳六烯酸(DHA)是另一种海洋PUFA,在细胞培养实验中,能够在不损害正常造血(造血)干细胞的情况下杀死AML细胞(Yamagami,2009)。细胞培养研究的其他证据表明,DHA增强了伊马替尼对表达BCR-ABL的人白血病细胞系的毒性作用,并增加了三氧化二砷介导的耐药人群白血病细胞的凋亡(deLima,2007;Quesenberry,2009)。

欧米茄-3PUFAs与化疗药物和放射治疗相结合,在包括白血病在内的几种癌症中显示出有益的效果(Calviello,2009年;Yamagami,2009年)。

在Rai期0-I期CLL患者的临床试验中,欧米茄-3脂肪酸的日剂量从2.4g增加到7.2g,抑制炎症调节因子NF-κB的激活,并提高受试者淋巴细胞对化疗药物阿霉素(阿霉素)的敏感性(Fahrmann,2013年)。

维生素D

维生素D有助于促进健康的细胞分化,一些流行病学和临床前数据,显示出了维生素D作为预防和治疗多种癌症,包括白血病的突出潜力(Piemonti,2000年;Trump,2010年;Kennel,2013年)。在AML患者中观察到维生素D水平较低,化疗后进一步减少(Naz,2013年)。此外,血液中维生素D3的低水平,与新诊断和强化治疗的成人AML患者的不良结果有关(Lee,2014年)。

在AML中,正常的产血(造血)干细胞,被癌变的成髓细胞所取代。这些成髓细胞无法控制地大量繁殖,无法遵循正常的分化过程,并在骨髓中积累。维生素D可能有助于这些AML成髓细胞正确分化(Gocek,2012年)。事实上,一些研究表明,维生素D3可以诱导白血病细胞系的分化和凋亡(Suzuki,2006年;Kim,Miranda,2012年;Bunce,1997年;Hughes,2010年;Hall,2013年)。

在一项临床试验中,29例老年AML患者,用阿糖胞苷、羟基脲和1,25-二羟基维生素D(维生素D的活性形式)治疗21天。治疗结束后,阿糖胞苷和羟基脲停用,但受试者继续服用活性维生素D。13名受试者获得完全缓解,10名受试者获得部分反应,相当于反应率为79%。对治疗作出反应的患者,总中位生存期为14个月(Slapak,1992年)。在16例ALL患儿的临床试验中,积极的维生素D治疗对控制癌症的潜在副作用有重要的好处。第一年治疗后,初始骨密度较低的受试者腰椎骨密度得到改善(Diaz,2008)。

维生素C

在细胞培养实验中,高浓度的维生素C已被证明,能诱导包括白血病细胞在内的几个癌细胞株凋亡(Kawada,2013年;Goncalves,2013年;Terashima,2013年;Roomi,1998年;Yedjou,2009年;Harakeh,2007年)。多年来,对各种癌症中的维生素C进行了临床研究,一些研究得出结论,静脉注射,相比于口服维生素C治疗,可能会给癌症患者带来临床上有意义的益处(Park,2013年;Ohno,2009年)。在2014年发表的一项研究中,静脉注射维生素C,与三氧化二砷联合应用于11名AML患者。研究参与者每天接受一克静脉注射维生素C,每周五天接受三氧化二砷,为期五周。一个受试者得到了完全缓解,另一个受试者同样得到完全缓解,只不过血小板计数没有完全恢复,“爆炸”从四个受试者的外周血和骨髓中消失(Aldoss,2014)。

有证据表明,白血病患者对维生素C的需求可能会增加。在一项对28名患有ALL,以及30名健康对照组住院的儿童的研究中,发现虽然患者的维生素C摄入量是对照组的两倍以上,但与对照组相比,他们的维生素C血浆和尿浓度显著降低(Neyestani,2007年)。

姜黄素

姜黄素是香料姜黄中的主要活性成分(姜黄),具有抗炎和抗癌作用(Aggarwal,2003年)。姜黄素已被证明能抑制动物模型中癌细胞的转移、侵袭和血管生成,并诱导白血病细胞系的细胞死亡(Kim,2008年;Duvoix,2005年;Duvoix,2003年;Pae,2007年)。在CLL细胞中,姜黄素诱导癌细胞凋亡,并抑制在一项细胞培养研究中,癌细胞生存所必需的蛋白质(Ghosh,2009年)。

姜黄素通过多种机制诱导细胞凋亡,这可能使癌细胞难以对其产生耐药性。 此外,姜黄素选择性地杀死癌细胞,同时保留正常细胞(Ravindran,2009年)。 姜黄素有以下几种抗癌机制:

  1. 诱导白血病细胞凋亡(Pae,2007年;Ghosh,2009年;Mukherjee Nee Chakraborty,2007年;Hayun,2009年;Rao,2011年)

  2. 它调节细胞存活所需的途径(PAE,2007年;Ghosh,2009年)

  3. 抑制细胞分裂和增殖(Anand,2008年)

  4. 它抑制癌细胞的转移(Anand,2008年)

  5. 它抑制癌细胞获得新血液供应(血管生成)的途径

姜黄素在与化疗药物联合试验时,也显示出振奋人心的结果。在对50名CML患者进行的,为期六周的临床试验中,使用姜黄素和伊马替尼治疗,结果是一氧化氮水平比使用伊马替尼单独治疗降低。在一些白血病中,非有益形式的一氧化氮升高,而伊马替尼和姜黄素联合治疗后,其还原可能有助于CML的治疗(Ghalaut,2012年)。三氧化二砷与姜黄素合用,对人AML细胞的凋亡作用显著增强。姜黄素与线粒体靶向抗癌药物lonidamine也有类似的协同作用(Sanchez,2010年)。姜黄素联合雷帕霉素,可显著诱导CLL患者癌细胞凋亡(Hayun,2009年)。在白血病细胞系中,姜黄素与苯达莫司汀和依达比星联合使用,显示出协同作用(Alaikov,2007年)。此外,在CLL细胞中,使用绿茶EGCG提取物后,连续给药姜黄素,癌细胞的凋亡率高于单独给药(Ghosh,2009年)。

褪黑素

褪黑素是松果体产生的一种激素,调节昼夜节律(睡眠-觉醒周期)(Haimov,1997年)。褪黑素还具有抗衰老、免疫调节、抗氧化和抗癌特性(DiBella,2013年;El-Sokkary,2003年)。一些流行病学研究表明,高水平的褪黑素可能有助于预防癌症,也许是通过激活肿瘤抑制分子p53的方式实现(Santoro,2012年)。褪黑素已被证明,可以提高一些白血病治疗方案,在实验室和人类研究中的效率(Granzotto,2001年;Lissoni,2000年)。在一项临床试验中,褪黑素联合白细胞介素-2使用,延长了血液相关恶性肿瘤患者的生存时间(Lissoni,2000年)。在一个小病例系列中,4名未接受任何先前治疗的CLL患者接受了褪黑素、维甲酸、环磷酰胺、生长抑素、溴隐亭和促肾上腺皮质激素的联合治疗,得到长期的部分缓解,报告没有显示出毒性。经过10年,这些患者没有经历疾病复发。此外,患者能够在家接受治疗,同时保持他们通常的生活方式和活动(Todisco,2009年)。

白藜芦醇

白藜芦醇是一种植物源性多酚(Borriello,2014年),存在于葡萄皮、各种水果、日本结草和红酒中(Chen,2013年;Ahmad,2014年;Estrov,2003年)。白藜芦醇已被证明,可以在不损害正常白细胞的情况下,抑制几种小鼠和人类白血病细胞系的生长并诱导癌细胞死亡(Dorrie,2001年;Gautam,2000年;Joe,2002年;Surh,1999年;Quoc Trung,2013年)。在实验室模型中,白藜芦醇降低了白血病细胞分裂的活力和能力(Lee,2008年)。在AML细胞系中,白藜芦醇阻断炎症分子的产生,抑制癌细胞增殖,引起癌细胞周期阻滞,诱导癌细胞凋亡(Estrov,2003)。

白藜芦醇有能力在多种类型的癌细胞上起作用,包括AML和早幼粒细胞白血病细胞。它可以和一些化疗药物协同使用,例如长春新碱、阿霉素、顺铂、吉非替尼、5-氟尿嘧啶、硼替佐米和吉西他滨。实验研究表明,白藜芦醇可以通过调节凋亡途径,以及下调参与肿瘤细胞增殖的药物转运蛋白和蛋白质,来帮助克服恶性细胞的化疗耐药性(Gupta,2011年)。一些CML患者对伊马替尼治疗产生耐药性,白藜芦醇诱导了伊马替尼耐药白血病细胞系的细胞死亡(Can,2012)。 此外,白藜芦醇诱导阿霉素耐药AML细胞生长停滞,并促进其凋亡(Kweon,2010年)。

在一项实验室研究中,白藜芦醇与胞嘧啶或硼替佐米结合,增强了每种药物诱导癌细胞死亡的能力(Reis-Sobreiro,2009年)。在CLL细胞中,白藜芦醇与氟达拉滨、白藜芦醇与克拉屈滨联合使用,与单独使用这些药物相比,获得更高的癌细胞凋亡率(Podhoreka,2011年)。三氧化二砷是一种有效的抗癌药物,应用于APL患者,却对心肌有严重的毒性。在啮齿动物模型中,白藜芦醇能够保护心血管系统,减少三氧化二砷造成的氧化损伤和病理改变(Zhang,2013年)。这些研究表明,白藜芦醇可能与其他化疗药物联合使用,特别是在老年患者中,对他们来说,使用一些高效的治疗方法是有风险的。

木黄酮

大豆中的木黄酮在动物模型中,被证明具有抗癌活性。大豆中大量发现的木黄酮,可以抑制白血病细胞系的生长(Raynal,2008年;Zhang,Sun,2012年),并导致成年T细胞白血病细胞凋亡和细胞周期发育停滞(山崎,2010年;山崎,2013年)。此外,染料木素增强了包括三氧化二砷和博莱霉素在内的化疗药物,对几种白血病细胞系的细胞毒性作用(Sanchez,2008年;Lee,2004年)。在癌症中,DNA的变化往往抑制负责抑制肿瘤形成的基因。用染料木素治疗白血病细胞可使这些抑癌基因重新激活。在一项研究中,喂食富含染料木素的饮食的白血病小鼠的寿命明显长于预期。作者指出,由于染料木素在人类中的半衰期比小鼠长,丰富的大豆饮食可以产生一定的血浆木黄酮浓度,在实验室研究中产生了抗白血病作用(Raynal,2008年)。

芹菜素

芹菜素是一种天然植物黄酮,在芹菜、欧芹、百里香和其他几种草药中含量很高,在几种实验模型中,显示出癌症化学预防活性(Gonzalez-Mejia,2010年;Balasubramanian,2007年)。它抑制了几种类型癌细胞的细胞增殖,并减少了皮肤肿瘤的数量和大小,这些肿瘤是在化学致癌物或紫外线B辐射照射下发展的(Balasubramanian,2007年)。芹菜素对白血病细胞具有毒性,并诱导几个白血病细胞系的凋亡(Ruela-de-Sousa,2010年;Budhraja,2012年;Monasterio,2004年;Jayasooriya,2012年;Kilani-Jaziri,2012年)。

槲皮素

槲皮素是一种天然存在的植物化学物质,它存在于许多水果和蔬菜以及红茶和红酒中。许多临床前研究发现,槲皮素通过多种机制具有抗白血病活性(Lee,Chen,2011年;Kawahara,2009年;Philchenkov,2010年)。此外,细胞培养研究发现,槲皮素能够使CLL细胞对几种化疗药物敏感(Russo,2010年;Spagnuolo,2012年;Spagnuolo,2011年;Russo,2013年)。槲皮素可能与其他植物化学物质也有协同作用,一项研究表明,槲皮素与白藜芦醇剂量依赖性地诱导CLL细胞死亡(Gokbulut,2013年)。一些研究表明,槲皮素和槲皮素衍生物抑制几种酪氨酸激酶,这是一种重要的抗癌机制(Huang,2009年;Lee,2002年;Huang,1999年)。槲皮素单独或与化疗药物联合使用,可能有利于CLL和其他形式癌症患者的治疗(Spagnuolo,2012年)。

黄芪

黄芪是一种中药植物,通过多种机制治疗白血病。黄芪含有具有潜在抗白血病活性的生物活性黄酮类和多糖(贾,2013年;黄,2012年;刘,2010年;严,2009年;尹,2013年)。它还被证明能恢复癌症患者T细胞受损的功能,激活宿主的抗癌免疫(Cho,2007a;Cho,2007b)。在一项涉及44名急性白血病完全缓解儿童的临床试验中,20名受试者每天接受90克黄芪和常规化疗,24名受试者单独接受化疗一个月。与单纯化疗相比,联合治疗改善了树突状细胞的功能,树突状细胞在免疫应答过程中起着重要作用(董,2005)。

人参

人参因其抗癌特性,在中国已经有数千年的药用历史(Helms,2004年;Kang,2011年)。实验研究表明,使用人参提取物可以诱导人白血病细胞死亡(Lee,2000年;Nguyen,2010年)。在另一项研究中,人参提取物增强了维生素D诱导白血病细胞正常、健康分化的能力(Kim,2009年)。人参皂苷是人参的主要有效成分之一,能够诱导白血病细胞正常分化(左,2009年)。近年来,人们报道了人参对癌症康复儿童的保护作用。作者认为,人参提取物可以稳定免疫系统,并观察到该提取物,通常阻止了接受癌症化疗或干细胞移植的儿童,炎症分子(细胞因子)的增加(Lee,2012年)。

灵芝

灵芝是一种在中药中备受推崇的药用食用菌类。灵芝干粉在中国古代被用作抗癌治疗。临床前研究支持其在癌症预防和治疗中的应用(Sliva,2003年;Yuen,2005年)。灵芝提取物已被证明,能在各种白细胞癌症中诱导癌细胞死亡,如淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤(Muller,2006年)。在每一种癌症类型中,灵芝提取物都被证明能防止新的肿瘤的产生,在许多情况下缩小了现有的肿瘤或癌前肿块(Lu,2001年;Lu,2002年;Oka,2010年;Joseph,2011年)。

在一项研究中,灵芝提取物被证明,能增强晚期癌症患者的免疫反应(高,2003年)。在细胞培养研究中,灵芝提取物抑制白血病细胞的生长(王,1997年)。在啮齿动物模型中,灵芝的β-葡聚糖部分诱导抗肿瘤免疫(Ooi,2000年)。侵袭性化疗常导致白血病患者骨髓抑制和免疫功能丧失。在啮齿动物模型中,灵芝刺激骨髓恢复,增加红细胞和白细胞的产生(朱,2007年)。灵芝还通过调节免疫细胞的活性,包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞(Xu,2011年),以及通过增强几种类型的免疫系统细胞的数量和功能,表现出抗癌特性(2011年1月;王,朱,2012年;Jeurink,2008年)。此外,灵芝促进树突状细胞和巨噬细胞的特异性分化,这是使身体能够应对新的威胁、疫苗和癌细胞作出反应所必需的(曹,2002年;赖,2010年;2011年1月;季,2011年;陈,2005年)。

灵芝具有明显增强健康细胞免疫细胞功能的能力。白血病的特点是恶性免疫细胞种群的大量扩张,而灵芝已被证明能促进健康免疫细胞种群的扩张,一些临床前研究表明,灵芝杀死白血病细胞或促进其分化为正常细胞(Fukuzawa,2008年;高,2012年;谢,2013年;王,周,2012年;李,洪,2011年;Xu,2011年)。

吲哚-3-甲醇和二吲哚甲烷

吲哚-3-甲醇(I3C)是十字花科蔬菜,如西兰花、甘蓝、卷心菜和花椰菜的天然成分,是一种很有前途的化学预防和抗癌药物。实验已证明I3C能抑制各种肿瘤细胞的增殖,包括乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结肠癌和骨髓系白血病细胞(Aggarwal,2005年)。临床前证据表明,I3C以剂量依赖性的方式抑制ATLL细胞的活力,这意味着随着I3C浓度的增加,ATLL细胞活力降低(Machijima,2009)。用I3C治疗后,白血病细胞出现DNA断裂和细胞周期蛋白减少等损伤迹象。在白血病小鼠中,I3C显示出有益的作用,如增加T细胞,降低肝脏和脾脏的重量,以及与未处理的白血病小鼠相比,增强免疫细胞(巨噬细胞)的活性 (Lu,2012)。白血病细胞的另一项研究发现,I3C抑制炎症分子NF-B以及NF-Brelated基因,这可能是I3C的抗癌机制(Takada,2005年)。重要的是,I3C对正常白细胞没有任何抑制作用。事实上,I3C已经证明了对化学诱导的动物致癌的预防作用(Machijima,2009年)。此外,一些啮齿动物模型研究报告说,I3C对多种致癌物具有肝脏保护作用(Aggarwal,2005年)。

二吲哚甲烷(DIM)是一种与I3C相关的化合物,也存在于十字花科蔬菜中。研究表明,它也具有抗白血病的特性。一项分两部分的研究发现,DIM抑制了T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞在细胞培养中的增殖,并且在小鼠饮食中添加DIM时,也减少了植入小鼠体内的T-ALL细胞的生长(Shorey,2012年)。另一项研究发现,一种合成的DIM衍生物诱导癌细胞凋亡,抑制培养的AML的生长。研究人员得出结论:“这些发现表明二吲哚甲烷是一种新的化合物,选择性地诱导AML细胞凋亡。”(Contractor,2005年)

DIM还有效地保护啮齿动物免受辐射伤害,辐射白血病的危险因素。它似乎通过帮助DNA修复来介导这种效应,但也具有其他特性,包括抑制辐射诱导的细胞凋亡(Connell,2013年;Fan,2013年)。它是一种强大的自由基清除剂,其衍生物在细胞培养研究中,显示出很有前途的抗肿瘤潜力(Benabadji,2004 )。

萝卜硫素

在十字花科蔬菜中发现的天然异硫氰酸酯萝卜硫素,在临床前研究中显示出抗白血病的特性,使用来自儿童ALL患者的ALL细胞系和T和B淋巴细胞实验发现,萝卜硫素诱导癌细胞凋亡,并抑制几个ALL细胞系的细胞周期存活途径。萝卜硫素还减少了ALL小鼠的癌症负担(Suppipat,2012年),并显示出以多种方式发挥抗癌作用的潜力(Zhang,2007年;Nian,2009年;Traka,2008年;Thejass,2006年;Choi,2008年;Fimognari,2008年):

  1. 解毒致癌化合物(致癌物)。

  2. 防止癌细胞增殖。

  3. 促进癌细胞分化为正常细胞。

  4. 增强自然杀伤细胞的活性,(自然杀伤细胞是)一种负责攻击肿瘤病毒感染细胞的白细胞。

  5. 避免癌细胞转移(肿瘤扩散到身体的不同部位)。

此外,萝卜硫素具有调节肿瘤干细胞自我更新特性的能力(Kim,Farrar,2012年)。苏氟烷与伊马替尼联合使用时,对白血病干细胞重新敏感(Lin,2012年)。同样,硫磺素通过诱导氧化损伤,显著增强三氧化二砷的细胞毒性作用,并导致一组白血病细胞系的凋亡(Doodican,2010年)。在动物和人类试验中,萝卜硫素都得到了很好的耐受性(张,2007年;林,2012年)。

大蒜提取物

流行病学研究、临床前调查和临床试验,承认了大蒜提取物作为一种有效的抗癌药物的作用(Yedjou,2012年;Miron,2008年)。从大蒜中提取的天然含硫化合物阿霍烯具有抗白血病的特性(Yedjou,2012年;Dirsch,2002年;Ahmed,2001年;Hassan,2004年)。除了抑制白血病细胞系的增殖,以及诱导癌细胞凋亡外,阿霍烯还能诱导CLL患者成髓细胞凋亡。此外,阿霍烯还深刻地增强了两种化疗药物(阿糖胞苷和氟达拉滨),对于化疗耐药的人群,骨髓系白血病细胞的细胞毒性作用(Hassan,2004年;Ahmed,2001年)。大蒜中的另一种化合物大蒜素,在一项研究中被证明能诱导白血病细胞系凋亡(Miron,2008年)。

橄榄多酚

流行病学证据和动物研究表明,橄榄油可以预防癌症的发生(Fabiani,2002年;Escrich,2014年;Fabiani,2006年;Cardeno,2013年)。初级压榨橄榄油中的多酚提取物,通过在细胞培养中诱导癌细胞凋亡和正常分化,从而阻止白血病细胞增殖。它还防止白血病细胞氧化正常DNA损伤,这是癌症的标志之一(Casaburi,2013年;Fabiani,2006年;Fabiani,2008年)。初级压榨橄榄油含有主要的抗氧化化合物羟基酪氨酸,它通过抑制细胞周期,从而延缓癌细胞的增殖,在细胞系研究中,对细胞癌变产生抑制作用。橄榄多酚对于非癌症血细胞进行类似处理后,未观察到任何负面效果(Fabiani,2002年)。


本文提出了许多问题,这些问题可能会随着新数据的出现而发生变化。我们建议的营养或治疗方案均不用于确保治愈或预防任何疾病。Piping Rock健康研究院没有对参考资料中包含的数据进行独立验证,并明确声明对文献中的任何错误不承担任何责任。


十、部分参考文献

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