SUBSCRIBE

骨骼、关节和肌肉gugeguanjiehejirou

肌营养不良症:辅酶Q10、白藜芦醇、肌酸

时间:2021-02-24 15:22 阅读:676 来源:朴诺健康研究院

目  录

一、概况

二、引言

三、背景

四、各种类型的肌营养不良

五、诊断和监测

六、常规治疗

七、饮食和生活方式方面的治疗策略

八、有针对性的自然干预

九、参考文献


一、概况

概要速览

  1. 肌营养不良症是一个描述导致肌肉无力和肌肉量损失的几种遗传疾病的术语。肌营养不良是由基因突变引起的,基因突变导致肌肉正常运作所需的蛋白质产量低。

  2. 在本文中,可以发现肌营养不良症的类型以及可用的治疗方法。同时可以学习前沿的研究,这些研究可能会带来新的治疗方法,以及可以作为医学治疗的补充的饮食和生活方式的改变。

  3. 在小型临床试验中,辅酶Q10(CoQ10)补充剂已被证明能改善肌营养不良患者的肌肉功能。

什么是肌营养不良症?

术语“肌营养不良症”是指一组不同的遗传疾病,随着时间的推移都会导致肌肉退化。最常见的情况是,手臂和腿部的肌肉最开始衰弱,但有时心脏肌肉(心肌病)或其他肌肉也会衰弱。呼吸衰竭常见于晚期肌营养不良,是一种常见的死亡原因。

目前还没有治愈肌营养不良症的方法。然而,新的研究正在发现与不同类型的肌营养不良症相关的特殊基因突变;这不仅有助于诊断不同形式的肌营养不良症,而且带来了潜在的新兴疗法。

一些自然干预措施如使用辅酶Q10和肌酸可能有助于补充常规治疗和提高生活质量。

肌营养不良症的体征和症状是什么?

注:肌营养不良有很多种类型,它们可以表现出不同的症状,并出现在生命的不同阶段。以下是一些常见症状:

  1. 行走困难或从坐姿站起来困难

  2. 踮起脚尖走路(学习走路的儿童)

  3. 小腿肌肉增大

  4. 鸭步步态

  5. 学习障碍

  6. 胃肠道不适

  7. 肌无力(不同的疾病会影响不同的肌肉)

  8. 在某些形式的疾病中,吞咽和睁/闭眼睛困难

  9. 婴儿期开始的听力损失

  10. 心律异常

肌营养不良症的常规治疗方法是什么?

注:目前还没有能治愈肌营养不良症的方法。然而,下面描述的某些疗法可能有助于延缓症状和改善肌肉功能。

  1. 物理治疗

  2. 皮质类固醇

  3. 也有可用于帮助治疗肌营养不良的副作用的其他治疗方法,包括阻止肌肉痉挛的药物、抗癫痫药物、脊柱侧凸手术和其他支持疗法。

治疗肌营养不良症的新兴疗法有哪些?

  1. 外显子跳跃是一项在试验中的技术,有助于补偿肌营养不良蛋白基因中导致肌肉蛋白质功能失调的突变

  2. 蛋白酶体抑制剂,防止肌肉蛋白质分解

什么样的饮食和生活方式的改变可以帮助治疗肌营养不良症?

饮食和生活方式的改变不能直接影响肌肉退化。然而,许多肌营养不良症患者行动不便,这使得适当的营养必不可少。推荐多数肌营养不良症患者摄入高纤维、高蛋白、低热量饮食和适当的液体。

什么样的自然干预可以帮助治疗肌营养不良症?

  1. 辅酶Q10。辅酶Q10联合皮质类固醇治疗,可能有助于增加肌肉力量。

  2. 白藜芦醇。在肌营养不良的动物模型中,白藜芦醇治疗可减少炎症反应,保护心脏不致于扩大和纤维化。

  3. 肌酸。肌酸治疗,单独使用或与皮质类固醇联合使用,延长了患者产生疲劳的时间,增加了肌力。

  4. Omega-3脂肪酸。在肌营养不良的动物模型中,富含omega-3脂肪酸的饮食可以防止骨骼肌的退化。

  5. 维生素D和钙。维生素D和钙是肌肉和骨骼功能所必需的。骨密度降低在某些类型的肌营养不良症中很常见,增加维生素D和钙水平可以改善某些患者的骨量。

  6. 牛磺酸。单独使用牛磺酸或与将其与皮质类固醇联合使用,可改善动物模型中肌肉健康的功能指标。

  7. 谷氨酰胺。患有最常见的肌营养不良症类型的患者补充谷氨酰胺与抑制蛋白质降解有关。

  8. 其他有前景的对肌营养不良症的自然干预措施包括左旋肉碱、褪黑素、绿茶、维生素E和硒以及N-乙酰半胱氨酸


二、引言

“肌营养不良症”是指随着时间的推移导致肌肉结构和功能恶化的一大组临床多样性遗传疾病(Mercuri 2013)。外周肌肉无力和功能衰退,如手臂和腿部肌肉的无力和功能衰退,在肌营养不良症中很常见,此外心肌的功能也会受到影响,这种情况称为心肌病。同时呼吸衰竭在晚期肌营养不良症中也很常见,是常见的死亡原因(Mayo Clinic 2012)。在某些形式的肌营养不良症中,肌无力可能在出生时或儿童时期表现明显,而在其他形式中,进行性肌无力的迹象和症状直到成年后期才会出现(Amato 2011)。

随着研究不断发现与各种类型肌营养不良症相关的特定基因,医学界正从一个基于身体症状(如肌无力模式)的经典表征系统过渡到一个基于特定基因突变检测的系统。除了诊断,治疗方法也随着对肌营养不良症遗传背景逐步深入的理解不断发展。希望能够设计出针对这些潜在生物学中毁灭性疾病的新的治疗方法(Amato 2011;Mayo Clinic 2012;Chatterjee 2003)。

目前,还没有能治愈肌营养不良症的办法。然而,皮质类固醇药物可能有助于推迟某些症状的出现,并增加一些患者的肌力(Beytía 2012)。此外,各种干预措施,如物理治疗和语言治疗,可以帮助延缓肌营养不良症患者某些方面的功能衰退。

一些自然干预措施,如使用辅酶Q10和肌酸,可以补充传统的治疗方式,提高肌营养不良症患者的生活质量。例如,肌酸,一种在肌肉组织中发现的天然化合物,近20年来一直在神经肌肉疾病的背景下被进行研究,补充肌酸的几项人体临床试验显示其对神经肌肉疾病有益(Chung 2007;Klopstock 2000;Louis 2003)。此外,基因技术的突破使我们不断接近能克服挑战的方法,而这些挑战在历史上曾使肌营养不良症变得如此令人望而生畏。例如,一种名为外显子跳跃的尖端技术,使科学家能“绕过”基因中的缺陷区域,目前正从初步临床试验进入第二和第三阶段试验(Iftikhar 2020;Dzierlega 2020)。人们希望在不远的将来,科技创新将为肌营养不良症提供有效的治疗方法。

本文将概述各种类型的肌营养不良症的一些基本特征,并涉及有关这些复杂疾病的遗传学基础的不断增长的知识。我们将讨论肌营养不良症的诊断和常规治疗方法,以及一些也许有一天会改善这些疾病患者的前景的新兴治疗策略。最后将讨论几个重要的饮食和生活方式注意事项,同时也会分析一些经过科学评估的自然疗法。


三、背景

有几种类型的肌营养不良症;某种形式的基因突变是造成它们的原因。在各种类型的肌营养不良症中,不同基因的突变导致一种或多种负责正常肌肉细胞功能的蛋白质功能障碍。基因突变可导致正常细胞活动的改变,增加氧化应激,引起线粒体功能障碍,并增加细胞死亡率。随着时间的推移,越来越多的肌肉细胞死亡,它们被纤维化组织、脂肪组织和结缔组织所取代,同时患者的功能能力也在下降(Mayo Clinic 2012;Tidball 2007)。

基因突变可能是从父母那里遗传的,也可能是在生殖过程中自发发生的。在后一种情况下,即使父母没有携带与肌营养不良症相关的基因突变的儿童也可能出现临床疾病(NINDS 2011;Mayo Clinic 2012)。

肌营养不良症的发病率取决于特定类型的疾病。杜氏肌营养不良症(DMD)是最常见的类型,其遗传模式与性别有关,发病率为每3500名出生男性中有1例(Dubowitz 1995)。此外,出生在有肌营养不良症病史家庭的人患肌营养不良症或将其遗传给子女的风险更高(Mayo Clinic,2012年)。


四、各种类型的肌营养不良症

杜氏肌营养不良症(DMD)

一种名为肌营养不良蛋白(dystrophin)的基因突变是最常见的肌营养不良症——杜氏肌营养不良症的病因(Briguet 2008;Wang 2009;Muir 2009;Pilgram 2010)。肌营养不良蛋白负责维持肌肉力量,因此当肌营养不良蛋白基因发生突变,阻止肌营养不良蛋白的产生或正常功能时,肌肉就会变得无力(CDC 2012)。

DMD更常见于年轻男性,约占所有肌营养不良症的一半(CDC 2012;Mayo Clinic 2012)。在DMD中,肌肉无力通常始于骨盆和腿部,但也可能发生在手臂、颈部和身体的其他区域(PubMed Health 2013),而面部肌肉通常不受影响。小腿肌肉也因脂肪组织的堆积而增大(NINDS 2011)。患有DMD的人通常在7岁到13岁之间的某个时候丧失行走能力(CDC 2012),他们通常在40岁之前死于呼吸衰竭,原因是控制呼吸的肌肉受损。大约三分之二的DMD病例发生在家族中,三分之一是由自发突变引起的(ninds2011)。

携带这种突变的女性通常不会表现出任何症状,但大约8-10%的女性会表现出某种疾病的症状。当这些症状出现时,通常比男性出现的严重肌无力更轻微(Bushby 2005)。

体征和症状通常在孩子开始走路时变得明显,可能包括(NINDS 2011;CDC 2012;Mayo Clinic 2012):

  1. 比其他同龄儿童更笨拙、更容易摔倒

  2. 学走路较迟缓

  3. 难以从坐着或躺着起身

  4. 跑步和跳跃困难

  5. 用脚尖行走

  6. 小腿肌肉发达

  7. 鸭步步态

  8. 学习使用语言较迟缓

  9. 学习障碍

大约90%的DMD患者死于心肌病(一种心肌增厚、异常增大或僵硬的慢性心脏病)或肌肉性呼吸衰竭(Finsterer 2006)。内分泌(激素)问题也出现在DMD(以及其他一些肌营养不良症)中,经常用于治疗的糖皮质激素药物会对激素系统产生额外的不良影响(Ashizawa 2011)。此外,一些研究报告说,DMD患者存在凝血问题,这会使手术复杂化(Morrison,2011年)。

贝克肌营养不良症(BMD)

贝克肌营养不良症(BMD)也是由肌营养不良蛋白基因突变引起的。DMD和BMD合称为“肌营养不良蛋白病”,因为它们都是由肌营养不良蛋白突变引起的。

虽然与DMD相似,但BMD的症状明显较轻(Mayo Clinic 2012)。这些差异归因于肌营养不良蛋白基因的突变类型。如果肌营养不良蛋白基因突变,导致很少或没有肌营养不良蛋白,那么病人会有更严重的症状,并被诊断为DMD。然而,如果基因突变的方式只是降低了肌营养不良蛋白的产生,那么这种影响就不那么严重了,这些人会被诊断为患有BMD(CDC 2012)。

BMD的发病率约为DMD的十分之一(Finsterer 2008;CDC 2012)。临床疾病也开始较晚(从11岁到25岁),且患者通常会活到中年或更晚(NINDS 2011;Mayo Clinic 2012)。在BMD患者中,心脏损害通常开始较晚,开始于生命的第三个十年。

强直性肌营养不良(DM)

强直性肌营养不良(DM)通常起病较晚,起病年龄在20-30岁之间,病程进展缓慢。因此,患者通常比那些更严重的肌营养不良症患者活得更长(Schara 2006;NINDS 2011)。有两种DM的形式(DM1和DM2),尽管它们是由两种不同的基因突变(DM1的DMPK和DM2的CNBP)引起的,但它们具有某些共同的特征。DM2通常比DM1病情轻(NHGRI 2012)。全世界约8000人中就有1人DM影响,DM1在大多数人群中更为常见,不过德国的人群中DM1和DM2的发病率相似(NIH Genetics Home Reference 2013A;NHGRI 2012)。在大多数人群中,DM1(也称为Steinert’s病)似乎更为常见(NIH Genetics Home Reference 2013A)。DM1也是成人发病性肌营养不良症最常见的形式(NINDS 2011;Romeo 2012)。DM1对男性和女性都有影响,而且这种现象通常会一代比一代更加严重,这被称为“早现”(Ekstr?m 2010;NINDS 2011;Romeo 2012;Sahenk 2011)。

1992年,研究人员发现DM1和DM2都是由一种称为“三联体重复”的遗传现象引起的,因此对DM的基因诊断就变得可行了。对于这种类型的突变,遗传密码的某个3“字母”部分被错误地重复了很多次(例如,CTG-CTG-CTG-CTG-CTG……);三联体重复次数越多,疾病发生的可能性就越大,严重程度也越大(Brook 1992;NINDS 2011)。DM1中一个有趣的发现是血清辅酶Q10(CoQ10)的水平与三联体重复扩张的程度显著负相关;换句话说,较低的CoQ10水平与更多的三联体重复相关(Siciliano 2001)。

肌强直——在突然收缩后不能迅速放松肌肉,是DM的特征(NINDS2011)。白内障和视网膜或角膜改变是DM1患者的主要眼部问题。胃灼热、反流、腹胀和腹痛是被报告过的一些胃肠道疾病(Ekstr?m 2010;Ashizawa 2011)。

远端型肌营养不良

远端型肌肉营养不良是指一组至少六种肌肉疾病,它们通常影响在40至60岁之间男性和女性。顾名思义,远端型肌营养不良影响远端肌群,即离身体核心最远的肌群(如前臂、手、小腿和脚)。通常情况下,这类疾病影响的肌肉较少,病情较轻,进展比其他形式的MD慢(NINDS2011)。尽管各种远端型肌营养不良症的分子遗传学仍在研究中,但dysferlin基因的突变与此密切相关,dysferlin基因编码一种被认为参与肌肉修复的同名蛋白质(Kawai,2011年)。

先天性肌营养不良症(CMDs)

先天性肌营养不良症(CMDs)包括一组严重程度和发病年龄不同的疾病。超过10个基因与各种先天性肌营养不良症的形成有关(Sparks 2011;Mercuri 2012)。

在CMD患者中,肌无力和肌肉组织异常从出生起或2岁前就存在(Mayo Clinic 2012)。一些CMD患者智力发育正常,而另一些患者认知能力严重受损(NINDS 2011)。预计随着基因技术的发展,很快将更容易能鉴别不同形式的CMD(Mercuri 2012)。

肢带型肌营养不良(LGMD)

肢带型肌营养不良症(LGMD)多年来是在排除其他营养不良的基础上诊断的。然而,近年来,人们发现了几种基因上不同的亚型,现在可以特异性地鉴定出12种以上的亚型。这一组疾病包括特征是近端肌肉或最接近身体核心的肌肉(如肩部和臀部反射)无力、消瘦和反射受损的肌营养不良症(Rocha 2010;NINDS 2011),而面部肌肉通常不受影响。此外,智力不受影响,且一些LGMD患者会发生心肌病(NINDS 2011)。

Emery-Dreifuss肌营养不良症

Emery-Dreifuss肌营养不良症是另一种进行性神经肌肉退行性疾病。有三个基因与这种疾病有关(Walter 2007;Bonne 2010)。其特点是早发性挛缩的三联征(关节(包括肘部和脚踝)组织异常缩短)、缓慢进行性肌无力和心脏损害(Ellis 2006;Bonne 2010;NINDS 2011)。

几乎所有的患者在30岁之前都必须使用心脏起搏器来解决心脏问题,而女性可能会在没有任何肌肉无力迹象的情况下出现心脏问题(NINDS 2011)。此外,呼吸肌受累可能导致呼吸困难和呼吸衰竭(Simonds 2002),肺炎是可能的并发症(Amato 2011)。

面肩肱型肌营养不良症(FSHD)

面肩肱型肌营养不良症(FSHD)影响全球约1/20000的患者(Tawil 2008;Scionti 2012)。顾名思义,它会导致面部(通常较严重的是面部下部肌肉)、肩膀和上臂的肌肉进行性虚弱。眼睛和嘴巴的肌肉通常是最先受到影响的(NINDS2011)。因此,患者通常无法完全闭上眼睛,无法微笑,这使他们有一种冷漠的感觉(Sahenk 2011;NINDS 2011)。下肩部、胸部和腹部的肌肉也可能受到影响(NINDS 2011),这种疾病最早的迹象之一是,由于稳定肩胛骨的肌肉无力,手臂展开无法达到肩部以上(Tawil 2008)。

肌外损伤包括通常在婴儿早期开始的高频听力损失(NIH 2011),眼睛毛细血管的不规则性(Paunescu 2006)和心律异常(Tawil 2008)。

眼咽型肌营养不良(OPMD)

眼咽型肌营养不良(OPMD)包括能影响男性和女性的疾病,并且直到四十或五十岁才出现。这种类型的肌营养不良症分布于世界各地。在美国,它主要影响法裔加拿大人和新墨西哥州北部的西班牙裔人。OPMD的最早症状是上睑下垂(或眼睑下垂),它影响双眼,但不对称。这种症状有时非常严重,人们不得不仰着头扬起眉毛来弥补(Abu Baker 2007;NINDS 2011)。面部和咽部肌肉的额外无力常常使吞咽困难。起初,这在吞咽固体食物中很明显,但随着疾病的发展,吞咽液体食物也会出现这种情况(Abu Baker 2007;NIH Genetics Home Reference 2013B)。


五、诊断和监测

有几种测试可用于诊断和监测肌营养不良症患者(CDC 2012;NINDS 2011):

酶检测

  1. 肌酸激酶(CK)的检测,也称为肌酸磷酸激酶(CPK),是针对肌营养不良症最特异的检测。CK是一种有助于调节细胞能量的酶,尤其集中在需要产生大量能量的肌肉细胞中。在肌营养不良症的患者中,肌肉细胞受损并释放肌酸激酶进入血流。在DMD和BMD患者中,血肌酸激酶水平至少是正常人的10-20倍,而且通常要高得多(Bushby 2005)。在疾病早期,肌酸激酶水平是正常水平的50-300倍,但随着肌肉量的减少,肌酸激酶水平趋于下降。所有患有肌营养不良症的患者在疾病活动期都会出现肌酸激酶(CK)升高,而相隔一个月发现3个升高的水平可确诊该病。

  2. 肌营养不良症患者血液中醛缩酶水平也较高,醛缩酶是另一种集中在肌肉细胞中的酶,参与果糖和葡萄糖的细胞代谢(GHR 2013)。

基因检测

已确定其中一个受影响的基因并经过实验室测试后,基因检测可以确认肌营养不良症的诊断。使用的具体方法包括以下所述。

  1. 聚合酶链反应(PCR)是一种检测患者DNA以确定受影响基因的突变的方法。PCR可以检测98%以上的基因缺失,并且可以在24小时内完成。

  2. 如果PCR测试检测到基因缺陷,另一种类型的测试,称为Southern印迹杂交,可用于确认结果(Bakker 2013)。

肌肉活检

一小块肌肉被切除和分析,以帮助区分肌营养不良症和其他肌肉疾病。在分子生物学技术出现之前,肌肉活检是诊断和确认肌肉疾病的决定性试验。

  1. 免疫荧光是一种用于在组织薄片(通常从肌肉活检中收集)中对相关蛋白质(即肌营养不良蛋白)进行染色的技术。

  2. 电子显微镜可显示肌肉细胞内细胞结构完整性的变化(Kyriacou 1997;NINDS 2011)。

神经生理学实验

  1. 在肌电图(EMG)中,含有电极的小针头用于记录神经和肌肉之间的电活动。

  2. 神经传导速度实验测量电脉冲在神经中传播的速度。

  3. 重复刺激实验测量肌肉对电刺激的反应程度,用于测量肌肉功能(NINDS 2011)。

其他检测

  1. 肌肉超声波可以检查受损的肌肉,但并非所有的肌肉都可以使用超声波技术进行评估。此外,磁共振成像(MRI),一种无创,无痛的检测方法,可以使所有的肌肉可视化。在最近的研究中,另一种无创方法磁共振波谱(MRS),在评估DMD骨骼肌受累方面显示出了前景(Finanger 2012)。

  2. 运动测试有助于跟踪随时间推移的功能衰退。

  3. 心脏MRI可以评估伴随大多数肌营养不良症的心脏并发症。它已成为表征心脏解剖学和功能的黄金标准(Otto 2012)。

  4. 对于诊断为婴儿型面肩肱型肌营养不良的患者,听力图是早期发现听力损失所必需的(Tawil 2008)。

  5. 需要通过眼底镜对面肩肱型肌营养不良患者进行监测,以检测是否存在视网膜毛细血管扩张引起的眼部积液(Tawil 2008)。

  6. 建议定期进行心电图检查,通常每两年一次,因为患有某种形式的肌营养不良症的患者会出现心脏缺陷,如心肌病(Amato 2011;Rocha 2010)。

遗传咨询

遗传咨询对肌营养不良症患者及其家庭成员很有帮助(NINDS 2011;Morrison 2011)。

遗传咨询师帮助家庭成员和/或患者了解这些疾病,并可以帮助指导做出有关基因检测的决策。对于想知道自己的宝宝是否患有此病的孕妇,可以进行两项测试:

  1. 羊膜穿刺术抽取胎儿周围的少量羊水,羊水含有胎儿DNA。然后可以检测DNA是否存在突变。

  2. 绒毛取样包括采集胎盘的一小部分,其中也有可以检测的胎儿的DNA。


六、常规治疗

目前还没有治愈肌营养不良的方法,但是物理治疗可以帮助患者保持肌肉功能和力量(NIH 2012)。理想的多学科的方法涉及神经学家,精神病医生,物理和职业治疗师,言语和呼吸治疗师,营养师,心理学家和遗传咨询师。这些专业人员必须共同工作,以满足每个患者的需求(Amato 2011)。

物理和语言治疗

建议将物理治疗作为预防畸形和促进步行的一般原则(Rocha 2010;NINDS 2011)。一些科学家建议对特定关节或肌肉群每周进行4-6天的主动和/或被动拉伸,以防止或减少挛缩的程度(Bushby 2010B)。然而,也有人指出,伸展运动往往是痛苦和无效的。此外,在动物模型中,某些形式的运动会导致肌肉功能更快恶化;在考虑运动计划时,建议寻求专业指导(Morrison 2011)。

语言治疗对面部和喉咙肌肉无力的患者特别有用。有时还需要特殊的通信设备,如语音合成器(NINDS2011)。

药物治疗

肌营养不良性疾病的药物治疗一直被认为是无效的,直到1974年,皮质类固醇被证明能短期增加肌力(Griggs 2011;Morrison 2011)。从那时起,一些额外的干预措施已经被开发出来,改善了肌营养不良症的治疗效果。

皮质类固醇已被证明可以延长DMD患者可以行走的时间(2年),并防止脊柱侧凸(脊柱弯曲)。他们是一直被证明对DMD治疗有效的唯一的治疗策略(马利克2012年)。此外,皮质类固醇是增强肌肉力量的首选疗法(Beytía 2012)。虽然有效,研究人员仍然不确定皮质类固醇到底是如何工作的(Strober 2006;NINDS 2011)。根据经验,糖皮质激素治疗应该在身体表现出现高原期之前能够行走的患有DMD的男孩中开始,并且要在他们丧失行走能力之前(Bushby 2005)。

超过90%的18岁以上的DMD患者心脏衰弱和扩大(Manzur 2009)。从1998年到2002年,对DMD病例进行的一项历史性队列研究显示,如果在心力衰竭证据出现之前开始皮质类固醇治疗,可以延缓心律异常的发展(Markham 2008)。

皮质类固醇治疗的副作用包括身材矮小、痤疮、体液潴留、体重增加、生长迟缓、无症状白内障、葡萄糖不耐受、骨质减少(骨密度降低)和骨折(NINDS 2011)。这些副作用有时会限制皮质类固醇的长期使用(Walter 2007;Morrison 2011)。在接受大剂量糖皮质激素治疗的DMD男孩中,生长障碍尤其值得关注。2012年,进行了第一项研究生长激素对患有糖皮质激素诱导的生长障碍的DMD男孩的影响的研究。研究发现,1年后,生长激素帮助促进了生长,并且没有对心肺或神经肌肉产生不良影响(Rutter 2012)。

血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂被用于治疗充血性心力衰竭和高血压。在出现类似DMD症状的动物模型中,ACE抑制剂有助于防止心肌恶化(Politano 2012)。此外,人类临床证据显示,使用长效ACE抑制剂培哚普利(Coversyl)治疗60个月以上可延缓DMD儿童左心室功能障碍的发生,尽管有些人质疑该研究方法的严谨性(Politano 2012;Domingo 2011)。

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂。一类结合并抑制炎症细胞因子TNF-α的药物,如依那西普(Enbrel),有助于减轻局部肌肉炎症,延缓对肌肉细胞的损伤(Wang 2009)。

阻断肌肉痉挛的药物,如丹特罗林(Dantrium)和美西律(Mexitil),也被用于预防糖尿病相关的肌肉痉挛和肌无力(NINDS 2011)。

抗癫痫药物。DMD患者的癫痫发病率高于一般人群(Pane 2013)。在这些情况下,抗癫痫药物如卡马西平(Tegretol、Carbatrol)、苯妥英钠(Dilantin)、氯硝西泮(Klonopin)和非氨酯(Felbatol?)被用于控制癫痫发作(NINDS 2011)。

抗生素对治疗呼吸道感染很重要(NINDS 2011)。

外显子跳跃

肌营养不良蛋白基因中最常见的突变类型发生在一个或多个外显子被删除时。这导致肌营养不良蛋白几乎完全丧失。当缺失导致“阅读框架”(核苷酸分组形成编码蛋白质的蓝图)发生改变时,它被称为框架外基因内缺失突变,与更严重的疾病有关。缺失包含60-65%的发生在DMD中的突变。重复突变(当增加额外的外显子时)占DMD病例的5-15%,而其余病例可能由几种不同类型的突变引起(Muntoni 2003)。

一种至少对肌营养不良症患者有一定益处的治疗方法被称为外显子跳跃(Iftikhar 2020)。这种策略绕过了肌营养不良蛋白基因外显子的错误,因此转录可以高保真地发生。截至2020年底,FDA批准了三种外显子跳跃药物可用于DMD患者的治疗。这些药物利用掩盖了肌营养不良蛋白前体mRNA中的突变区域的反义寡核苷酸的短片段来指导肌营养不良蛋白的组装。作为结果,至少会产生一种类似于BMD型蛋白的截短的肌营养不良蛋白,而不是肌营养不良蛋白完全丧失。并不指望这种方法会完全逆转DMD的症状,但其有望带来有意义的改善(Iftikhar 2020)。

临床试验表明,这三种药物中的每一种都能显著提高肌营养不良蛋白的水平;然而,迄今为止,这并没有转化为显著的临床状况改善。临床研究是非常有限的,为评估长期的安全性和有效性,上市后药物警戒是必要的。如果正在进行的研究没有产生显著的益处,FDA可能会撤销其批准(Darras 2020)。

2016年,eteplirsen(Exondys 51)成为三种药物中第一个获得批准的(Iftikhar 2020;DHHS 2016)。它被批准用于携带外显子51跳跃的患者,这适用于大约13%的DMD患者(Darras 2020)。由于临床数据不可靠,这一批准存在争议。在一项随机对照临床研究中,患者随机进行每周一次静脉输注eteplirsen或安慰剂,持续25周;然后安慰剂组转为以开放性方式接受活性药物治疗,直到48周(Mendell 2013)。与安慰剂/延迟用药组相比,在整个研究期间服用药物的受试者在6分钟的步行测试中行走的距离要长得多。一些数据表明,相比于改善晚期症状,eteplirsen可能更能在延缓DMD的进展中起作用;目前正将其应用在儿科处方中(Dzierlega 2020;Darras 2020)。

2019年,golodirsen(Vyondys 53)获得了被用于携带外显子53跳跃的患者的批准,这适用于约8%的DMD患者(Dzierlega 2020;FDA 2019)。一项针对儿童的初步试验发现,在golodirsen治疗后肌营养不良蛋白水平升高,目前正在调查它是否能在第144周产生临床益处;结果预计很快就会出来(Frank 2020)。此外,目前的一项III期临床研究(ESSENCE)正在招募患者,以确定golodirsen的疗效,此外,一种新的反义寡核苷酸药物也适用于外显子45跳跃的患者(Sarepta Therapeutics,Inc.2020)。

2020年,viltolarsen(Viltepso)成为最新的被批准用于DMD的药物;它也被批准用于携带外显子53跳跃的患者(FDA 2020)。在临床研究的功能测试中,viltolarsen治疗的患者在6分钟步行测试和跑步/步行10米用时(Clemens 2020)方面的表现比历史对照组有所改善。已观察到轻度至中度不良事件。目前,一项后续研究正在评估该药物的长期疗效(克莱门斯2019)。

Ataluren(Translarna,PTC124)是一种在欧盟和英国获得批准的外显子跳跃药物,但目前在美国尚未获得批准,它以肌营养不良蛋白基因的无义突变为靶点(Darras 2020)。无义突变形成提前终止密码子,提前终止蛋白质翻译,导致肌营养不良蛋白截短和功能失调。这是大约10-15%的DMD患者的病因(Muntoni 2003;McDonald 2017)。与反义寡核苷酸类药物相比,ataluren是一种不同类型的化合物,它直接作用于核糖体而不是前mRNA,以选择性地跳过其靶外显子(McDonald 2017)。在II期研究中,在肌肉力量和时间功能方面仅观察到最小的益处(Darras 2020)。在一项III期随机试验中,接受ataluren治疗的患者在6分钟步行测试中的得分没有提高;但是,在特定的参与者亚组中,得分有所提高(McDonald 2017)。

支持疗法

支持疗法必须根据每个患者的特殊情况和条件进行调整。此类治疗的例子包括:

  1. 肌营养不良症的后期通常需要辅助通气,以补偿呼吸肌无力(NINDS 2011)。当患有DMD的男孩的肺活量(即用力呼吸后可呼出的最大空气量)下降到60%或以下时,他们通常需要日间辅助通气。

  2. 矫形器械,如踝足矫形器(支持变形关节和/或骨骼的矫形器械),有助于防止挛缩,通常终身佩戴(NINDS 2011)。站立装置,如膝-踝-足矫形器的使用,必须基于个人考虑。它们通常会在男孩在不需要帮助的情况下只能走几步的时候被提供给他们,并被证明能延长平均1.5-2年的步行时间(Kinali 2007;Guglieri 2011)。

  3. 可能会建议一些肌营养不良患者植入心脏起搏器,因为某些类型的肌营养不良症患者可能出现心律异常(Boriani 2003)。

  4. 接种疫苗对于预防多种营养不良症患者死于传染病(如流感)非常重要,这些患者在呼吸衰竭后特别容易感染(Amato 2011;Bushby 2010B;Guglieri 2011)。

  5. 协助进食。DMD患者通常难以咀嚼和吞咽。持续发生的窒息可能会导致对进食的恐惧,并会延长进餐时间。据报道,25岁以下的DMD患者中有30%出现喂养困难(Aloysius 2008)。当出现10%的非故意体重减轻或基于年龄的预期体重增加下降时,需要进行吞咽临床评估(Bushby 2010B)。由于吞咽困难,眼咽型肌营养不良患者可能会变得孤僻,如果他们认为有必要,应该建议他们在社交聚会之前或之后进食(Braise 2011)。

  6. 对肌肉营养不良症患者的疼痛治疗是一项复杂的任务。根据病因的不同,疼痛治疗可以是物理治疗、药物治疗,更罕见的是矫形外科干预(Bushby 2010B)。

  7. 心理社会治疗是一项重要的干预措施,特别是对于更严重的肌营养不良症类型。治疗应以预防和早期干预为主。DMD患者抑郁发生率的增加强调了为患者及其家属提供支持性干预的必要性(Bushby 2010A)。

手术

脊柱侧凸是肌营养不良症患者的主要问题,尤其是当儿童丧失行走能力时(Strober 2006)。此外,如果不治疗,脊柱侧凸会进一步影响呼吸功能(Finsterer 2006)。未经糖皮质激素治疗的DMD患者有90%的机会患上明显的脊柱侧凸。脊柱侧凸通常是进行性的,可导致椎体压缩性骨折(骨质疏松后椎体塌陷)并影响呼吸功能。然而,尽管每天服用糖皮质激素可降低脊柱侧凸的风险和/或延迟其发病,但也会增加脊椎骨折的风险(Bushby 2010B)。

或者,可以用手术来纠正脊柱侧凸。手术的最佳时机通常是在患者的肺功能仍然能令人满意的时候,以及在有症状的心脏问题开始之前(Finsterer 2006)。对于下肢挛缩,手术时机没有一致的建议。干预的类型取决于个人情况,以及是在患者的非卧床(可移动)期还是卧床期(Bushby 2010B)进行干预。在脊柱弯曲达到30度之前,通常建议通过手术稳定脊柱,因为在更晚的阶段,心肺虚弱会使手术更危险(Strober 2006)。脊柱融合可防止脊柱进一步变形,拉直脊柱,消除疼痛,减缓呼吸功能下降(Bushby 2010B)。手术也可用于矫正眼睑下垂(下垂的眼睑),也可用于OPMD患者。最后,对于中度至重度吞咽障碍的患者,可以通过手术改善吞咽(Braise 2011)。


七、饮食和生活方式方面的治疗策略

虽然饮食的改变不足以直接影响肌肉退化,但适当的营养是必不可少的,因为许多肌肉营养不良症患者行动不便或因肌肉无力而无法活动。这些限制使他们易患肥胖症、脱水和便秘(NINDS 2011)。

2009年对1491篇文章的调查显示,DMD患者的营养需求相对较少受到关注。这项调查发现,只有6篇文章直接调查了患有DMD的男孩的营养需求,其中只有3篇是针对年幼儿童的(Davidson 2009;Davoodi 2012)。然而,这是治疗的一个重要的方面,因为类固醇的使用往往是在儿童早期开始的,这可以加剧许多患者的体重增加。体重增加和肥胖(归因于行动受限)在肌营养不良症的早期更为常见,而在疾病的晚期患者吞咽、呼吸或独立行走困难时,营养不良和体重减轻更为常见(Davidson 2009;NINDS 2011)。此外,肥胖还会进一步恶化神经肌肉问题以及心血管和呼吸功能(Guglieri 2011;Morrison 2011)。

高纤维、高蛋白、低热量饮食和适当的液体摄入已被推荐给大多数肌营养不良症患者(NINDS 2011)。对于OPMD患者,特别推荐高蛋白饮食,但随着吞咽困难变得更加突出,有时可能会有挑战性,尤其是对于难以咀嚼的食物,如肉类(Braise 2011)。


八、有针对性的自然干预

辅酶Q10。

辅酶Q10(辅酶Q10)是一种很强的抗氧化剂,在细胞能量产生中起着核心作用。人类和动物研究的证据表明辅酶Q10缺乏与某些类型的肌营养不良症的发生有关(Folkers 1995;Siciliano 2001;Tedeschi 2000)。

一项在动物模型中检测辅酶Q10以及辅酶Q10和白藜芦醇联合治疗的研究显示,高剂量辅酶Q10和辅酶Q10/白藜芦醇联合治疗可减少肌肉损伤并增加肌肉完整性(Potgieter 2011)。在一项对12名接受皮质类固醇治疗的患DMD的儿童进行的初步研究中,补充辅酶Q10足以使血清辅酶Q10水平达到2.5毫克/毫升,这导致肌肉力量增加8.5%(Spurney 2011)。此外,一项为期12个月的临床试验发现,与安慰剂相比,13名患DMD的儿童服用idebenone(一种辅酶Q10的合成类似物)后,心脏和呼吸指标均有改善(Buyse 2011)。

另外两项临床试验累计包含27例不同类型的肌营养不良症(包括DMD、DM、BMD和LGMD)患者,其结果显示,与安慰剂相比,持续3个月每天100毫克辅酶Q10,改善了心脏参数和身体表现的主观指标。在第一个试验中,功能改善与血液中辅酶Q10水平从治疗前的0.5–0.85微克/毫升增加到治疗后的1.1–2.9微克/毫升相对应。由于一些患者的血液中辅酶Q10水平没有显著增加,因此高剂量的辅酶Q10可能会带来额外的益处。作者总结说,“患有这些肌肉营养不良症等疾病的患者,应该无限期地用维生素Q10治疗”(Folkers 1995)。研究人员建议最佳辅酶Q10水平至少为3微克/毫升。

白藜芦醇。

白藜芦醇是一种植物化学物质,存在于葡萄皮、日本结缕草和红酒中。在一个肌肉营养不良症的动物模型中,服用白藜芦醇32周后,与对照组相比,肌肉损失明显减少。补充白藜芦醇后,肌肉组织的氧化损伤也显著减少(Hori 2011)。另一项对不表达肌营养不良蛋白的实验小鼠进行的研究显示,补充白藜芦醇可减少炎症,并增加一种名为utrophin的蛋白质的基因编码,该蛋白质可在功能上替代肌营养不良蛋白(Gordon 2012;ParentProjectMD 2012)。其他证据表明白藜芦醇可能代表了对肌营养不良症的重要干预,这些证据来源于2013年的动物模型,在该模型中,遗传性肌营养不良症的小鼠口服白藜芦醇可保护其心脏免受增大和纤维化,并恢复心功能(Kuno 2013)。

肌酸。

作为长期以来被运动员用作增强力量、耐力和运动后肌肉恢复的补充物,肌酸也可能有益于肌营养不良症患者。肌酸是一种天然存在的氨基酸类化合物,有助于为肌肉细胞提供能量。有证据表明它具有肌肉骨骼和神经保护作用(Pearlman 2006;Radley 2007;Tarnopolsky 2011)。肌酸被人体代谢后,进入肌肉细胞,促进蛋白质合成,减少蛋白质分解(Hespel 2001;Persky 2001)。此外,它作为抗氧化剂发挥作用,激活肌肉中的干细胞,这些干细胞具有自我更新的能力,并有助于受伤和损伤后的再生(Tarnopolsky 2011;Relaix 2012)。对DMD动物模型的研究表明,补充肌酸可以改善线粒体功能(线粒体是细胞的“能量源”),增加肌肉健康,减少肌肉细胞死亡(Passaquin 2002)。

对患有DMD的男孩进行为期4个月的一水肌酸(0.1 g/kg/天)临床试验,发现他们的无脂体重和握力增加,这与类固醇的使用无关(Radley 2007)。另一项针对DMD和BMD患者的研究报告称,持续三个月每天补充3克肌酸,几乎使受试者感到疲劳所需的时间翻了一番(Pearlman 2006)。儿童和成人对肌酸补充剂的耐受性都很好,其益处也扩展到接受皮质类固醇治疗的患者(Tarnopolsky 2011)。在另一项临床试验中,患有肌营养不良症的儿童和成人分别服用5和10克/天的肌酸,为期8周。治疗耐受性良好,研究人员报告肌力和日常活动有适度改善。对研究的所有类型的肌营养不良症都有明显的益处,包括DMD、BMD、FHMD和LGMD(Walter 2000)。一项采用先进技术方法监测患DMD的儿童的肌肉生理学的研究发现,持续八周每天补充5克肌酸,可增强细胞能量代谢;这种效果在7岁以下的受试者中更为明显(Banerjee 2010)。

Omega-3脂肪酸。

Omega-3脂肪酸是细胞膜的基本成分。在肌营养不良症的动物模型中,从出生到死亡,喂食富含omega-3脂肪酸的食物的动物骨骼肌的退化被阻止了。喂食omega-3脂肪酸的动物肌肉细胞更大,能够更有效地修复受伤的肌肉。事实上,对骨骼肌和心肌结构的保护是如此明显,它提高了动物的寿命。这项研究仅在断奶时,肌肉损伤开始前开始补充omega-3脂肪酸时才发现益处;在成年期开始补充omega-3脂肪酸似乎没有用处。这项发现揭示了仅仅通过饮食干预就可以获得效果,这支持了这样一种观点,即影响细胞膜的基本成分也可以提供一种改善人类肌营养不良的策略(Fiaccavento 2010)。

维生素D。

维生素D和钙是肌肉和骨骼生长和功能所必需的。维生素D的补充对于严重的肌营养不良症(如DMD)患者尤其重要,因为:

1)患者的骨密度通常由于活动能力下降而降低

2)由于皮质类固醇治疗的副作用,骨质疏松症在这些患者中更为常见

3)减少阳光照射会降低维生素D水平(Beytía,2012年)

一项包括33名患有DMD的男孩的前瞻性研究表明,使用钙二醇(25-羟基维生素D)治疗两年,加上调整后等于国际推荐的每日摄入量的膳食钙摄入量,纠正了约三分之二参与者的维生素D缺乏,并增加了其骨量(Bianchi 2011)。

牛磺酸。

有机化合物牛磺酸分布于全身,在骨骼肌中含量特别丰富,在骨骼肌中,牛磺酸作为抗氧化剂发挥作用,对细胞生长和功能至关重要(Silva 2011)。事实上,遗传上容易出现牛磺酸缺乏症的小鼠显示出不完整和异常的肌肉发育以及运动能力下降(Miyazaki,2013年)。此外,动物实验的证据表明,补充牛磺酸可以提高肌肉性能,防止电刺激过程中的损伤(Goodman,2009年)。

一些动物研究表明牛磺酸对肌营养不良症有好处。在一个动物模型中,患有肌营养不良症的小鼠被单独或联合给予糖皮质激素(强的松龙)或牛磺酸4-8周。虽然这两种治疗方法都改善了肌肉健康的功能指标,但两种化合物的联合治疗协同作用增强了功能改善,超过了单独使用两种药物的效果(Cozzoli 2011)。另一种肌营养不良症的小鼠模型发现,补充牛磺酸可以抵消4-8周过度运动的负面影响(De Luca 2003)。

在一项针对9名强直性肌营养不良患者的小型人体试验中,牛磺酸给药可显著改善肌强直和肌细胞膜功能。研究人员观察到牛磺酸治疗没有明显的副作用(Durelli 1983)。

谷氨酰胺。

在肌营养不良症的动物模型中,发现补充L-谷氨酰胺可降低氧化的骨骼肌谷胱甘肽与总谷胱甘肽的比率,表明谷氨酰胺可能对氧化应激具有保护作用(Mok 2008)。在一项针对患DMD的男孩的研究中,将13名男孩口服0.5克/千克/天谷氨酰胺10天,与13名男孩接受非特异性氨基酸混合物的对照组进行比较。总的来说,补充谷氨酰胺与抑制蛋白质降解有关(Mok 2006)。另一组研究人员分析了6名患DMD的儿童谷氨酰胺的合成率,并与健康对照组进行了比较。他们发现患有DMD的儿童的谷氨酰胺合成显著减少,并得出结论谷氨酰胺“因此可能是DMD中的‘条件性必需’氨基酸”(Hankard 1999)。

左旋肉碱。

左旋肉碱是一种氨基酸类化合物,对脂肪代谢很重要。基于对DMD患者肌肉细胞的实验室研究(其似乎可以恢复肌肉细胞膜的流动性),它正在发展成为一种有前景的新的潜在疗法(Le Borgne 2012)。这一点很重要,因为已知肌营养不良蛋白的缺乏会导致膜流动性和通透性的改变,从而导致活性氧自由基的增加和肌肉损伤(Malik 2012)。

褪黑素。

褪黑素是一种最常被与睡眠-觉醒周期相联系的激素。它也是一种强大的抗氧化剂,保护细胞免受自由基的伤害。在肌营养不良症的动物模型中,褪黑激素的使用增加了谷胱甘肽(一种强大的内源性抗氧化剂)的总量,降低了氧化还原性谷胱甘肽的比例,降低了血浆肌酸激酶的活性,所有这些都保护细胞免受损伤(Hibaoui 2011)。褪黑素还降低了患有DMD的男孩的血浆肌酸激酶水平,并降低了他们的炎症标志物(Chahbouni 2010)。此外,在褪黑素治疗3个月后,红细胞氧化应激水平(DMD中通常增加)降低(Chahbouni,2011年)。

绿茶。

绿茶含有从几个方面有益于健康的有效的植物化学物质,其主要活性成分之一是表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。在肌营养不良症的动物模型中,补充绿茶提取物1周可减少约35%的肌肉退化(腿部肌肉)。同样的研究人员后来发现,通过1周的补充,绿茶提取物大大提高了肌力和抗疲劳能力。然而,服用5周的补充剂后并没有表现出这些效果,这表明绿茶可能可以预防,但不能抵消肌肉退化(Dorchies 2006)。一项对小鼠皮下注射EGCG(每周4次,共8周)的研究发现,肌肉损伤的发生有延迟,且没有不良反应。这些益处包括血清肌酸激酶活性水平降低到恢复正常,肌纤维相对于膈肌和某些腿部肌肉受损组织所占面积增加,以及对肌肉收缩产生积极影响(Nakae 2008)。另一个肌营养不良症的动物模型显示,在21天大的雄性小鼠的饮食中添加绿茶提取物,3周内它们的总跑步距离增加了128%(Call 2008)。

维生素E和硒。

维生素E和硒是抗氧化剂,保护细胞免受损害。在一些动物物种中,硒缺乏会导致类似肌营养不良症的疾病;补充硒可以预防这些疾病。患有DMD的男孩接受硒和维生素E治疗一年,然后进行为期一年的不接受治疗的观察期,在第二年没有接受任何治疗的情况下,他们的肌力恶化轻微变快。这一发现可能表明,用硒和维生素E治疗可稍微延缓病情的恶化(Gamstorp 1986)。另一项研究发现了一种新的硒蛋白,一种含有称为硒代半胱氨酸的特殊氨基酸残基的蛋白质,与先天性肌营养不良症有关(Moghadaszadeh,2001年)。这一发现支持了这样一种观点,即从补充剂中观察到的可变有效性实际上可以由不同的潜在疾病原因来解释(Moghadaszadeh 2001;Rederstorff 2006)。

N-乙酰半胱氨酸。

N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种抗氧化剂,在肌营养不良症动物模型中被证明可以减少肌肉损伤和增加肌力。研究发现,在动物饮用水中添加NAC可以逆转氧化应激引起的肌营养不良蛋白相关蛋白的失调,降低炎症和肌肉损伤因子NF-κB的表达。作者总结道:“我们的数据显示,NAC可以对未受损伤的mdx小鼠(一种DMD的动物模型)持续的肌肉退化和拉伸收缩造成的损伤提供相当大的保护。这些发现的逻辑延伸是将NAC或其他抗氧化剂与平行损伤通路的阻滞剂相结合……以便为DMD提供更有效的治疗方法。”尽管这振奋人心,但仍需要临床试验来测试其在人类中的潜在效用(Malik 2012;Whitehead 2008)。


本文提出了许多问题,这些问题可能会随着新数据的出现而发生变化。 我们建议的营养或治疗方案均不用于确保治愈或预防任何疾病。Piping Rock健康研究院没有对参考资料中包含的数据进行独立验证,并明确声明对文献中的任何错误不承担任何责任。


九、参考文献

  1. Abu-Baker A and Rouleau GA "Oculopharyngeal muscular dystrophy: recent advances in the understanding of the molecular pathogenic mechanisms and treatment strategies." Biochim Biophys Acta 1772 (2007): 173-185.

  2. Aloysius A, Born P, Kinali M, et al. "Swallowing difficulties in Duchenne muscular dystrophy: indications for feeding assessment and outcome of videofluroscopic swallow studies." Eur J Paediatr Neurol 12 (2008): 239-245.

  3. Amato AA and Griggs RC "Overview of the Muscular Dystrophies." Handb Clin Neurol 101 (2011): 1-9.

  4. Ashizawa T and Sarkar PS "Myotonic dystrophy types 1 and 2." Handb Clin Neurol 101 (2011): 193-237.

  5. Bakker E, Jennekens F, de VIisser M, Wintzen A. Duchenne and Becker Muscular Dystrophies. Available at: http://www.enmc.org/uploaded//publicatie/emery1.pdf. Accessed 5/20/2013. 2013.

  6. Banerjee B, Sharma U, Balasubramanian K, et al. "effect of creatine monohydrate in improving cellular energetics and muscle strength in ambulatory Duchenne Muscular Dystrophy patients: a randomized, placebo-controlled 31P MRS study." Magn Reson Imaging 28 (2010): 698-707.

  7. Bansal D, Miyake K, Vogel SS, et al. “Defective membrane repair in dysferlin-deficient muscular dystrophy.” Nature 423 (2003): 168-172.

  8. Barton-Davis ER, Cordier L, Shoturma D, et al. "Aminoglycoside antibiotics restore dystrophin function to skeletal muscles of mdx mice." J Clin Invest 104 (1999): 375-381.

  9. Beytía M, Vry J, Kirschner J. “Drug treatment of Duchenne muscular dystrophy: available evidence and perspectives.” Acta Myologica 31 (2012): 4-8.

  10. Bianchi ML, Morandi L, Andreucci E. “Low bone density and bone metabolism alterations in Duchenne muscular dystrophy: response to calcium and vitamin D treatment.” Osteoporos Int 22 (2011): 529-539.

  11. Biggar WD, Harris VA, Eliasoph L, et al. "Long-Term Benefits of Deflazacort Treatment for Boys with Duchenne Muscular Dystrophy in Their Second Decade." Neuromuscul Disord 16 (2006): 249-255.

  12. Boger RH "The pharmacodynamics of L-Arginine." J Nutr 137 (2007): 1650S-1655S.

  13. Bonne G, Leturcq F, and Ben Yaou R "Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy." NCBI Bookshelf Bookshelf ID: NBK1436 (2010).

  14. Boriani G, Gallina M, Merlini L, Bonne G, Toniolo D, Amati S, . . . Branzi A. Clinical relevance of atrial fibrillation/flutter, stroke, pacemaker implant, and heart failure in Emery-Dreifuss muscular dystrophy: a long-term longitudinal study. Stroke; a journal of cerebral circulation. Apr 2003;34(4):901-908.

  15. Brais B "Oculopharyngeal Muscular Dystrophy." Handb Clin Neurol 101 (2011): 181-192.

  16. Briguet A, Erb M, Courdier-Fruh I, et al. "Effect of calpain and proteasome inhibition on ca2+-dependent proteolysis and muscle histopathology in the mdx mouse." FASEB J 22 (2008): 4190-4200.

  17. Brook JD, McCurrach ME, Harley HG, et al. “Molecular basis of myotonic dystrophy: expansion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 3’ end of a transcript encoding a protein kinase family member.” Cell 68 (1992): 799-808.

  18. Bushby K, Bourke J, Bullock R, et al. "The multidisciplinary management of Duchenne Muscular Dystrophy." Current Paediatrics 15 (2005): 292-300.

  19. Bushby K, Finkel R, Birnkrant D, et al. "Diagnosis and management of duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management." Lancet Neurol 9 (2010A): 77-93.

  20. Bushby K, Finkel R, Birnkrant D, et al. "Diagnosis and management of Duchenne Muscular Dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care." Lancet Neurol 9 (2010B): 177-189.

  21. Buyse GM, Goemans N, van den Hauwe M, et al. “Idebenone as a novel, therapeutic approach for Duchenne muscular dystrophy: Results from a 12 month, double-blind, randomized placebo-controlled trial.” Neuromuscul Disord 21 (2011): 396-405.

  22. Call JA, Voelker KA, Wolff AV, et al. "Endurance capacity in maturing mdx mice is markedly enhanced by combined voluntary wheel running and green tea extract." J Appl Physiol 105 (2008): 923-932.

  23. Campbell C and Jacob P "Deflazacort for the treatment of Duchenne Dystrophy: a systematic review." BMC Neurology 3 (2003): 7.

  24. Centers for Disease Control and Prevention. Facts - Muscular Dystrophy. http://www.cdc.gov/ncbddd/musculardystrophy/facts.html Accessed December 23, 2012.

  25. Chahbouni M, Escames G, López LC, et al. “Melatonin treatment counteracts the hyperoxidative status in erythrocytes of patients suffering from Duchenne muscular dystrophy.” Clin Biochem 44 (2011): 853-858.

  26. Chahbouni M, Escames G, Venegas C, et al. “Melatonin treatment normalizes plasma pro-inflammatory cytokines and nitrosative/oxidative stress in patients suffering from Duchenne muscular dystrophy.” J Pineal Res 48 (2010): 282-289.

  27. Chatterjee SK and Chakravarty A "The muscular dystrophies — from genes to proteins." JAPI 51 (2003): 202-207.

  28. Chung YL, Alexanderson H, Pipitone N, Morrison C, Dastmalchi M, Stahl-Hallengren C, . . . Scott DL. Creatine supplements in patients with idiopathic inflammatory myopathies who are clinically weak after conventional pharmacologic treatment: Six-month, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis and rheumatism. May 15 2007;57(4):694-702.

  29. Clemens PR, Rao VK, Connolly AM, et al. Safety, Tolerability, and Efficacy of Viltolarsen in Boys With Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 53 Skipping: A Phase 2 Randomized Clinical Trial.JAMA Neurol.2020;77(8):982-991.

  30. Clemens PR. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT02740972. Safety and Dose Finding Study of NS-065/NCNP-01 in Boys With Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02740972. Last updated July 29, 2019. Accessed November 19, 2020.

  31. Cozzoli A, Rolland JF, Capogrosso RF, Sblendorio VT, Longo V, Simonetti S, . . . De Luca A. Evaluation of potential synergistic action of a combined treatment with alpha-methyl-prednisolone and taurine on the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Neuropathology and applied neurobiology. Apr 2011;37(3):243-256.

  32. Darabi R, Arpke RW, Irion S, et al. "Human ES- and IPS-derived myogenic progenitors restore dystrophin and improve contractility upon transplantation in dystrophic mice." Cell Stem Cell 10 (2012): 610-619.

  33. Darras BT. Duchenne and Becker muscular dystrophy: Glucocorticoid and disease-modifying treatment. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/duchenne-and-becker-muscular-dystrophy-glucocorticoid-and-disease-modifying-treatmentsearch=exon%20skipping&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2. Last updated September 1, 2020. Accessed November 19, 2020.

  34. Davidson ZE and Truby H "A review of nutrition in Duchenne Muscular Dystrophy." J Hum Nutr Diet 22 (2009): 383-393.

  35. Davoodi J, Markert CD, Voelker KA, et al. "Nutrition strategies to improve physical capabilities in Duchenne Muscular Dystrophy." Phys Med Rehabil Clin N Am 23 (2012): 187-199, xii-xiii.

  36. De Luca A, Pierno S, Liantonio A, Cetrone M, Camerino C, Fraysse B, . . . Conte Camerino D. Enhanced dystrophic progression in mdx mice by exercise and beneficial effects of taurine and insulin-like growth factor-1. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. Jan 2003;304(1):453-463.

  37. DHHS. Department of Health and Human Services. NDA 206488 ACCELERATED APPROVAL. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2016/206488Orig1s000ltr.pdf. September 19, 2016. Accessed November 30th, 2020.

  38. Domingo R, Satya-Murti S, Baustian H. Clinical Key. First Consult. Muscular dystrophies and related myopathies. Available at www.clinicalkey.com. Accessed 5/23/2013. 2011.

  39. Dorchies OM, Wagner S, and Vuadens O. "Green tea extract and its major polyphenol (-)-epigallocatechin gallate improve muscle function in a mouse model for Duchenne Muscular Dystrophy." Am J Physiol Cell Physiol 290 (2006): C616-C624.

  40. Dubowitz V. Muscle Disorders in Childhood. 2nd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders;1995: 34-132.

  41. Durelli L, Mutani R, Fassio F. The treatment of myotonia: evaluation of chronic oral taurine therapy. Neurology. May 1983;33(5):599-603.

  42. Dzierlega K, Yokota T. Optimization of antisense-mediated exon skipping for Duchenne muscular dystrophy.Gene therapy.2020;27(9):407-416.

  43. Ekstrm AB, Tulinius M, Sjostrom A, et al. "Visual function in congenital and childhood myotonic dystrophy type 1." Ophthalmology 117 (2010): 976-982.

  44. Ellis JA "Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy at the nuclear envelope: 10 years on." Cell Mol Life Sci 63 (2006): 2702-2709.

  45. England SB, Nicholson LVB, Johnson MA, et al. "Very mild muscular dystrophy associated with the deletion of 46% of dystrophin." Nature (1989): 180-182.

  46. Escolar DM, Hache LP, Clemens PR, et al. "Randomized, blinded trial of weekend vs. daily prednisone in Duchenne Muscular Dystrophy." Neurology 77 (2011): 444-452.

  47. Fairclough RJ, Bareja A, and Davies KE "Progress in therapy for Duchenne Muscular Dystrophy." Exp Physiol 96 (2011): 1101-1113.

  48. FDA. U.S. Food & Drug Administration. NDA 211970 ACCELERATED APPROVAL. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2019/211970Orig1s000ltr.pdf. December 12, 2019. Accessed November 30th, 2020.

  49. FDA. U.S. Food & Drug Administration. NDA 212154 ACCELERATED APPROVAL. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2020/212154Orig1s000ltr.pdf. August 12, 2020. Accessed November 30, 2020.

  50. Fiaccavento R, Carotenuto F, and Vecchini A. "An omega-3 fatty acid-enriched diet prevents skeletal muscle lesions in a hamster model of dystrophy." Am J Pathol 177 (2010): 2176-2184.

  51. Finanger EL, Russman B, Forbes SC, et al. "Use of skeletal muscle MRI in diagnosis and monitoring disease progression in Duchenne Muscular Dystrophy." Phys Med Rehabil Clin N Am 23 (2012): 1-10, ix.

  52. Finsterer J "Cardiopulmonary support in Duchenne Muscular Dystrophy." Lung 184 (2006): 205-215.

  53. Finsterer J and Stollberger C "Cardiac involvement in Becker Muscular Dystrophy." Can J Cardiol 24 (2008): 786-92.

  54. Folkers K, Simonsen R. Two successful double-blind trials with coenzyme Q10 (vitamin Q10) on muscular dystrophies and neurogenic atrophies. Biochimica et biophysica acta. May 24 1995;1271(1):281-286.

  55. Frank DE, Schnell FJ, Akana C, et al. Increased dystrophin production with golodirsen in patients with Duchenne muscular dystrophy.Neurology.2020;94(21):e2270-e2282.

  56. Gamstorp I, Gustavson KH, Hellstrm O, et al. “A trial of selenium and vitamin E in boys with muscular dystrophy.” J Child Neurol 1 (1986): 211-214.

  57. Garlaschelli D, Caldarelli G, and Pietronero L. "Universal scaling relations in food webs." Nature 423 (2003): 165-168.

  58. Gaud A, Simon JM, and Witzel T. "Prednisone reduces muscle degeneration in dystrophin-deficient Caenorhabditis elegans." Neuromuscul Disord 14 (2004): 365-370.

  59. GHR. Genetics Home Reference. ALDOB. Available at: http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ALDOB Accessed 5/24/2013. 2013.

  60. Goodman CA, Horvath D, Stathis C, Mori T, Croft K, Murphy RM, Hayes A. Taurine supplementation increases skeletal muscle force production and protects muscle function during and after high-frequency in vitro stimulation. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985). Jul 2009;107(1):144-154.

  61. Gordon BS, Delgado Díaz DC, and Kostek MC. “Resveratrol decreases inflammation and increases utrophin gene expression in the mdx mouse model of duchenne muscular dystrophy.” Clin Nutr. 2013 Feb;32(1):104-11. Epub 2012 Jul 12.

  62. Griggs RC and Amato AA. “Muscular Dystrophies E-Book.” Handbook of Clinical Neurology 101 (2011).

  63. Guglieri M and Bushby K "Recent developments in the management of Duchenne Muscular Dystrophy." Paediatrics and Child Health 21 (2011): 501-509.

  64. Gumerson JD and Michele DE "The Dystrophin-Glycoprotein Complex in the prevention of muscle damage." J Biomed Biotechnol 2011 (2011): 210797.

  65. Hankard R, Mauras N, Hammond D, Haymond M, Darmaun D. Is glutamine a 'conditionally essential' amino acid in Duchenne muscular dystrophy Clinical nutrition (Edinburgh, Scotland). Dec 1999;18(6):365-369.

  66. Hespel P, Op't Eijnde B, Van Leemputte M, Urso B, Greenhaff PL, Labarque V, . . . Richter EA. Oral creatine supplementation facilitates the rehabilitation of disuse atrophy and alters the expression of muscle myogenic factors in humans. The Journal of physiology. Oct 15 2001;536(Pt 2):625-633.

  67. Hibaoui Y, Reutenauer-Patte J, Patthey-Vuadens O, et al. “Melatonin improves muscle function of the dystrophic mdx5Cv mouse, a model for Duchenne muscular dystrophy.” J Pineal Res 51 (2011): 163-171.

  68. Hori YS, Kuno A, Hosoda R, et al. “Resveratrol ameliorates muscular pathology in the dystrophic mdx mouse, a model for Duchenne muscular dystrophy.” J Pharmacol Exp Ther 338(2011): 784-794.

  69. Iftikhar M, Frey J, Shohan MJ, Malek S, Mousa SA. Current and emerging therapies for Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy.Pharmacology & therapeutics.2020:107719.

  70. Kawai H. [Miyoshi distal muscular dystrophy (Miyoshi myopathy)]. Brain and nerve = Shinkei kenkyu no shinpo. Feb 2011;63(2):147-156.

  71. Kazuki Y, Hiratsuka M, Takiguchi M, et al. "Complete genetic correction of IPD cells from Duchenne Muscular Dystrophy." Mol Ther 18 (2010): 386-393.

  72. Kinali M, Manzur AY, and Muntoni F. "Recent developments in the management of Duchenne Muscular Dystrophy." Paediatrics and Child Health 18 (2007): 22-26.

  73. Klopstock T, Querner V, Schmidt F, Gekeler F, Walter M, Hartard M, . . . Muller-Felber W. A placebo-controlled crossover trial of creatine in mitochondrial diseases. Neurology. Dec 12 2000;55(11):1748-1751.

  74. Krivickas LS, Walsh R, and Amato AA. "Single muscle fiber contractile properties in adults with muscular dystrophy treated with MYO-029." Muscle Nerve 39 (2009): 3-9.

  75. Kumar A, Yamauchi J, Girgenrath T, et al. "Muscle-specific expression of insulin-like growth factor 1 improves outcome in LAMA2y-w mice, a model for congenital muscular dystrophy type 1a." Hum Mol Genet 20 (2011): 2333-2343.

  76. Kuno A, Hori YS, Hosoda R, Tanno M, Miura T, Shimamoto K, Horio Y. Resveratrol improves cardiomyopathy in dystrophin-deficient mice through SIRT1 protein-mediated modulation of p300 protein. The Journal of biological chemistry. Feb 22 2013;288(8):5963-5972.

  77. Kurreck J "Antisense technologies. Improvement through novel chemical modifications." European Journal of Biochemistry 270, no. 8 (2003): 1628-1644.

  78. Kyriacou K, Kassianides B, Hadjisavvas A, Middleton L, Kyriakides T. The role of electron microscopy in the diagnosis of nonneoplastic muscle diseases. Ultrastructural pathology. May-Jun 1997;21(3):243-252.

  79. Le Borgne F, Guyot S, Logerot M, et al. “Exploration of lipid metabolism in relation with plasma membrane properties of Duchenne muscular dystrophy cells: influence of L-carnitine.” PloS One 7 (2012): e49346.

  80. Letellier G, Mok E, Alberti C, et al. "Effect of glutamine on glucose metabolism in children with Duchenne Muscular Dystrophy." Clin Nutr [Epub ahead of print, Sep 14 2012].

  81. Littarru GP and Tiano L "Clinical aspects of coenzyme Q10: an update." Nutrition 26 (2010): 250-254.

  82. Logigian EL, Martens WB, Moxley RT 4th, et al. "Mexiletine is an effective antimyotonia treatment in myotonic dystrophy type 1." Neurology 74 (2010): 1441-1448.

  83. Louis M, Lebacq J, Poortmans JR, Belpaire-Dethiou MC, Devogelaer JP, Van Hecke P, . . . Francaux M. Beneficial effects of creatine supplementation in dystrophic patients. Muscle & nerve. May 2003;27(5):604-610.

  84. Malik V, Rodino-Klapac LR, and Mendell JR "Emerging drugs for Duchenne Muscular Dystrophy." Expert Opin Emerging Drugs 17 (2012): 261-277.

  85. Manzur AY and Muntoni F "Diagnosis and new treatments in Muscular Dystrophies." Postgraduate Medical Journal 85 (2009): 622-630.

  86. Markham LW, Kinnett K, Wong BL, et al. "Corticosteroid treatment retards development of ventricular dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy." Neuromuscul Disord 18 (2008): 365-370.

  87. MayoClinic. "Muscular Dystrophy." (2012).

  88. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al. Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet.2017;390(10101):1489-1498.

  89. Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Sahenk Z, et al. Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy.Ann Neurol.2013;74(5):637-647.

  90. Meola G and Moxley RT 3rd. "Myotonic Dystrophy Type 2 and Related Myotonic Disorders." J Neurol 251 (2004): 1173-1182.

  91. Mercuri E and Muntoni F. "The Ever-Expanding Spectrum of Congenital Muscular Dystrophies." Ann Neurol 72 (2012): 9-17.

  92. Mercuri E, Muntoni F. Muscular dystrophies. Lancet. Feb 22 2013.

  93. Millay DP, Goonasekera SA, Sargent MA, et al. "Calcium influx is sufficient to induce muscular dystrophy through a TRPC-dependent mechanism." Proc Natl Acad Sci U S A 106 (2009): 19023-19028.

  94. Miyazaki T, Honda A, Ikegami T, Matsuzaki Y. The role of taurine on skeletal muscle cell differentiation. Advances in experimental medicine and biology. 2013;776:321-328.

  95. Moghadaszadeh B, Petit N, Jaillard C, et al. “Mutations in SEPN1 cause congenital muscular dystrophy with spinal rigidity and restrictive respiratory syndrome.” Nat Genet 29 (2001): 17-18.

  96. Mok E, Constantin B, Favreau F, et al. "L-Glutamine administration reduces oxidized glutathione and map kinase signaling in dystrophic muscle of mdx mice." Pediatr Res 63 (2008): 268-273.

  97. Mok E, Eleouet-Da Violante C, et al. "Oral glutamine and amino acid supplementation inhibit whole-body protein degradation in children with Duchenne Muscular Dystrophy." Am J Clin Nutr 83 (2006): 823-828.

  98. Morrison LA "Dystrophinopathies." Handb Clin Neurol 101 (2011): 11-39.

  99. Muir LA and Chamberlain JS "Emerging strategies for cell and gene therapy of the muscular dystrophies." Expert Rev Mol Med 11 (2009): e18.

  100. Muntoni F, Torelli S, Ferlini A. Dystrophin and mutations: one gene, several proteins, multiple phenotypes.Lancet Neurol.2003;2(12):731-740.

  101. Nakae Y, Hirasaka K, Goto J, et al. “Subcutaneous injection, from birth, of epigallocatechin-3-gallate, a component of green tea, limits the onset of muscular dystrophy in mdx mice: a quantitative histological, immunohistochemical and electrophysiological study.” Histochem Cell Biol 129 (2008): 489-501.

  102. NHGRI. National Human Genome Research Institute; National Institutes of Health. Learning about myotonic Dystrophy. Available at: http://www.genome.gov/25521207. Accessed 5/20/2013. 2012.

  103. NIH Genetics Home Reference (2013A). Myotonic dystrophy. Available at: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/myotonic-dystrophy. Last accessed February 4, 2013.

  104. NIH Genetics Home Reference (2013B) Oculopharyngeal muscular dystrophy. Available at: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/oculopharyngeal-muscular-dystrophy. Last accessed February 2, 2013.

  105. NIH. Muscular dystrophy. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0002172/. Last accessed December 23, 2012.

  106. NINDS. "Muscular Dystrophy: hope through research." (2011)

  107. Otto RK, Ferguson MR, and Friedman SD. "Cardiac MRI in muscular dystrophy: an overview and future directions." Phys Med Rehabil Clin N Am 23 (2012): 123-132, xi-xii.

  108. Pane M, Messina S, Bruno C, D'Amico A, Villanova M, Brancalion B, . . . Mercuri E. Duchenne muscular dystrophy and epilepsy. Neuromuscular disorders : NMD. Apr 2013;23(4):313-315.

  109. ParentProjectMD. Parent Project Muscular Dystrophy. EndDuchenne.org. About Dystrophin and Utrophin. Available at: http://www.parentprojectmd.org/site/PageServerpagename=understand_about_dystrophin Accessed 5/24/2013. 2012.

  110. Park IH, Arora N, Huo H, et al. "Disease-specific induced pluripotent stem cells." Cell 134 (2008): 877-886.

  111. Passaquin AC, Renard M, Kay L, et al. "Creatine supplementation reduces skeletal muscle degeneration and enhances mitochondrial function in mdx mice." Neuromuscul Disord 12 (2002): 174-182.

  112. Paunescu LA, Ko TH, Duker JS, et al. "Idiopathic juxtafoveal retinal telangiectasis: new findings by ultrahigh-resolution optical coherence tomography." Ophthalmology 113 (2006): 48-57.

  113. Payan CA, Hogrel JY, Hammouda EH, et al. "Periodic salbutamol in facioscapulohumeral muscular dystrophy: a randomized controlled trial." Arch Phys Med Rehabil 90 (2009): 1094-1101.

  114. Payne ET, Yasuda N, Bourgeois JM, et al. "Nutritional therapy improves function and complements corticosteroid intervention in mdx mice." Muscle Nerve 33 (2006): 66-77.

  115. Pearlman, Jared P, and Fielding RA. "Creatine monohydrate as a therapeutic aid in muscular dystrophy." Nutrition Reviews 64 (2006): 80-88.

  116. Persky AM, Brazeau GA. Clinical pharmacology of the dietary supplement creatine monohydrate. Pharmacological reviews. Jun 2001;53(2):161-176.

  117. Pilgram GS, Potikanond S, Baines RA, et al. "The roles of the dystrophin-associated glycoprotein complex at the synapse." Mol Neurobiol 41 (2010): 1-21.

  118. Pistoni M, Ghigna C, and Gabellini D. "Alternative splicing and muscular dystrophy." RNA Biology 7 (2010): 441-452.

  119. Politano L and Nigro G "Treatment of dystrophinopathic cardiomyopathy: review of the literature and personal results." Acta Myologica XXXI (2012): 24-30.

  120. Potgieter M, Pretorius E, Van der Merwe CF, et al. "Histological assessment of SJL/J mice treated with the antioxidants coenzyme Q10 and resveratrol." Micron 42 (2011): 275-282.

  121. Price FD, Kuroda K, and Rudnicki MA. "Stem cell based therapies to treat muscular dystrophy." Biochim Biophys Acta 1772 (2007): 272-283.

  122. PubMed Health. Duchenne muscular dystrophy. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001724/. Last accessed February 4, 2013.

  123. Radley HG, De Luca A, Lynch GS, et al. "Duchenne Muscular Dystrophy: focus on pharmaceutical and nutritional interventions." Int J Biochem Cell Biol 39 (2007): 469-477.

  124. Ramaswamy KS, Palmer ML, van der Meulen JH, et al. "Lateral transmission of force is impaired in skeletal muscles of dystrophic mice and very old rats." J Physiol 589 (2011): 1195-1208.

  125. Rederstorff M, Krol A, and Lescure A. “Understanding the importance of selenium and selenoproteins in muscle function.” Cell Mol Life Scie 63 (2006): 52-59.

  126. Reed UC "Congenital Muscular Dystrophy. Part I: A review of phenotypical and diagnostic aspects." Arq Neuropsiquiatr 67 (2009A): 144-168.

  127. Reed UC. “Congenital muscular dystrophy. Part II: a review of pathogenesis and therapeutic perspectives.” Arq Neuropsiquiatr 67 (2009B):343-362.

  128. Relaix F, Zammit PS "Satellite cells are essential for skeletal muscle regeneration: the cell on the edge returns centre stage." Development 139 (2012): 2845-2856.

  129. Rocha CT, Hoffman EP “Limb-girdle and congenital muscular dystrophies: current diagnostics, management, and emerging technologies.” Curr Neurol Neurosci Rep 10 (2010): 267-276.

  130. Romeo V "Myotonic Dystrophy Type I or Steinert Disease." In: Neurodegenerative Diseases, (Shamim I. Ahmad, Ed.), Chapter 18 (2012): 239-257.

  131. Rutter MM, Collins J, Rose SR, et al. "Growth hormone treatment in boys with duchenne muscular dystrophy and glucocorticoid-induced growth failure." Neuromuscul Disord 22 (2012): 1046-1056.

  132. Sahenk Z and Mendell JR "The muscular dystrophies: distinct pathogenic mechanisms invite novel therapeutic approaches." Curr Rheumatol Rep 13 (2011): 199-207.

  133. Sarepta Therapeutics, Inc. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Identifier NCT02500381. A Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center Study With an Open-Label Extension to Evaluate the Efficacy and Safety of SRP-4045 and SRP-4053 in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02500381. Last updated July 8, 2020. Accessed November 13th, 2020.

  134. Schara U and Schoser BG "Myotonic dystrophies type 1 and 2: a summary on current aspects." Semin Pediatr Neurol 13 (2006): 71-79.

  135. Scionti I, Greco F, Ricci G, Govi M, Arashiro P, Vercelli L, . . . Tupler R. Large-scale population analysis challenges the current criteria for the molecular diagnosis of fascioscapulohumeral muscular dystrophy. American journal of human genetics. Apr 6 2012;90(4):628-635.

  136. Siciliano G, Mancuso M, Tedeschi D, Manca ML, Renna MR, Lombardi V, . . . Murri L. Coenzyme Q10, exercise lactate and CTG trinucleotide expansion in myotonic dystrophy. Brain research bulletin. Oct-Nov 1 2001;56(3-4):405-410.

  137. Silva LA, Silveira PC, Ronsani MM, Souza PS, Scheffer D, Vieira LC, . . . Pinho RA. Taurine supplementation decreases oxidative stress in skeletal muscle after eccentric exercise. Cell biochemistry and function. Jan-Feb 2011;29(1):43-49.

  138. Simonds AK. “Respiratory complications of the muscular dystrophies.” Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 23 (2002) 231-238.

  139. Sparks SE and Escolar DM. "Congenital Muscular Dystrophies." Handb Clin Neurol 101 (2011): 47-79.

  140. Spence HJ, Dhillon AS, James M, et al. "Dystroglycan, a scaffold for the ERK-MAP kinase cascade." EMBO Rep 5 (2004): 484-489.

  141. Spurney CF, Rocha CT, Henricson E, Florence J, Mayhew J, Gorni K, . . . Escolar DM. CINRG pilot trial of coenzyme Q10 in steroid-treated Duchenne muscular dystrophy. Muscle & nerve. Aug 2011;44(2):174-178.

  142. Strober JB "Therapeutics in Duchenne Muscular Dystrophy." NeuroRX 3 (2006): 225-234.

  143. Tarnopolsky MA "Creatine as a therapeutic strategy for myopathies." Amino Acids 40 (2011): 1397-1407.

  144. Tawil R "Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy." Neurotherapeutics 5 (Oct 2008): 601-606.

  145. Tedeschi D, Lombardi V, Mancuso M, Martelli F, Sighieri C, Rocchi A, . . . Murri L. Potential involvement of ubiquinone in myotonic dystrophy pathophysiology: new diagnostic approaches for new rationale therapeutics. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2000;21(5 Suppl):S979-980.

  146. Tidball JG and Wehling-Henricks M. “The role of free radicals in the pathophysiology of muscular dystrophy.” J Appl Physiol 102 (2007): 1677-1686.

  147. Vallese D, Yada E, Butler-Browne G, et al. "Cell-based therapies in skeletal muscle disease." In: Muscle Fundamental Biology and Mechanisms of Disease, Joseph Hill and Eric Olson (Eds.), 1053-1063, 2012.

  148. van der Spuy WJ, Potgieter M, Pretorius E, et al. "Differential leukocyte counts of Sjl/J mice with dysferlinopathy treated with resveratrol and coenzyme Q10." Scand J Lab Anim Sci 37 (2010): 93-99.

  149. Walter MC and Lochmüller C "Muscular dystrophies." Neurology and Clinical Neuroscience (2007): 1142-1167.

  150. Walter MC, Lochmuller H, Reilich P, Klopstock T, Huber R, Hartard M, . . . Muller-Felber W. Creatine monohydrate in muscular dystrophies: A double-blind, placebo-controlled clinical study. Neurology. May 9 2000;54(9):1848-1850.

  151. Wang Z, Chamberlain JS, Tapscott SJ, et al. "Gene therapy in large animal models of muscular dystrophy." ILAR J 50 (2009): 187-198.

  152. Welch EM, Barton ER, Zhuo J, et al. "PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations." Nature 447 (2007): 87-91.

  153. Whitehead NP, Pham C, Gervasio OL, Allen DG. N-Acetylcysteine ameliorates skeletal muscle pathophysiology in mdx mice. The Journal of physiology. Apr 1 2008;586(7):2003-2014.