甘露糖醇

甘露糖醇

 一、化学结构与理化性质

甘露糖醇（mannitol）又名D-甘露糖醇、甘露醇，是一种六元醇，与山梨醇互为同分异构体，化学名为1,2,3,4,5,6-己六醇，分子式为C₆H₁₄O₆，分子量为182.17，CAS号为69-65-8。 

甘露糖醇的化学结构

甘露糖醇是一种无色或白色针状或斜方柱状晶体或结晶粉末，具有清凉甜味，其甜度为蔗糖的40%～50%，熔点165～168℃，甘露醇的吸湿性很低，即便吸湿后也不结块。它具有多元糖醇的通性。

甘露醇的稳定性好，对稀酸和稀碱稳定，不易被空气中的氧气氧化。它在水中的溶解度比其他大多数糖醇低得多，25℃时为28%（w/v）。溶于甘油、吡啶、苯胺和热的乙醇，微溶于乙醇和甲醇，几乎不溶于大多数常见的有机溶剂（如醚、酮和烃）。其20%水溶液的pH为5.5～6.5。

二、主要来源与生产制备方法

主要来源  D-甘露醇最早发现存在于海藻等植物中。现在已经知道，在自然界中广泛存在于海藻及某些蔬菜如南瓜、蘑菇、洋葱以及水果和树木中。甘露醇在甘露蜜树（manna ash tree）分泌的液体干燥凝结物——甘露（manna）中含量最为丰富。海藻中常含有10%～20%的甘露醇，新鲜蘑菇中也含有约1%的甘露醇。另外，某些真菌和细菌也会产生甘露醇^[1,4]。L-甘露醇并非天然存在^[4]。

生产制备方法  甘露醇的生产工艺有：①由含有氢化果糖、蔗糖（转化糖）或果葡糖浆的溶液进行电解还原或在金属元素催化下氢化而成^[1]。②用酵母菌对糖类或糖醇类如蔗糖、葡萄糖、果糖进行发酵而成^[1]。③以海带为原料，在生产海藻酸盐的同时，将提碘后的海带浸泡液，经中和处理、蒸发浓缩、重结晶、提纯精制而得^[1]。④用热的乙醇或其他选择性溶剂从干燥的甘露蜜树的树干汁液中提取^[5]。

三、分析方法

GB  GB/T6283-2005  高效液相色谱法 定量分析法。

AOAC  未查见相关资料。

其他  美国Food Chemical Codex^[2]采用高效液相色谱法。FAO/WHO的JECFA采用高效液相色谱法。欧盟标准EN 1508:2006采用高效液相色谱法。

四、生理功能及作用

稳定血糖  甘露醇在肠道内缓慢吸收，因此对血糖水平的影响明显比蔗糖小得多，对胰岛素的依赖性也很小。

降低牙齿龋变  与木糖醇相同，甘露醇的致龋齿特性比蔗糖低得多。蔗糖与糖醇的这种差别是由于它们各自的降解产物对牙斑和唾液物理特性与化学组成的影响以及它们对微生物代谢的忍耐力不同而引起的。分析对比经口摄入蔗糖、山梨醇、甘露醇和木糖醇后牙齿表面酸物质的生成情况，摄入蔗糖后会迅速产生酸而引起pH下降，但甘露醇摄入后生成的酸所能引起的pH下降较少，此时pH仍大于临界值5.5，因此不会引起龋齿。

其他作用  甘露醇具有利尿和脱水作用，可以减轻脑水肿。甘露醇在血管中，可以从体液中吸收水分，起到扩张血管的作用。由于甘露醇在人的肠胃中不易被吸收，所以它还是一种温和的轻泻剂，对于慢性便泌有良好的治疗作用。

五、安全性研究

人群资料  甘露醇在人体肠道中的吸收率很低，并能致腹泻。在人体中甘露醇的致腹泻阈值为10～20g[8]。

静脉注射甘露醇对少尿症病人有诱导利尿作用，对中毒者有胁迫利尿作用。静脉注射10g甘露醇，81%经尿液排泄，剂量升至80g时也不会产生毒性作用。

代谢情况  

（1）动物：取未禁食大鼠数只，给每只大鼠口服240mg14C-D-甘露醇，其中有50%的放射性在呼出的14CO2中被检测到。在类似试验中，以500mg/kg的14C-D-甘露醇喂食禁食大鼠，约有40%被氧化成14CO2，9.74%储存于机体内，1.28%留在肝中，6.32%经尿液排泄。[1,4]

大鼠、犬经喂食14C-D-甘露醇后肝糖原明显增加，但增幅较小。给大鼠腹腔注射14C-D-甘露醇，发现24h内77%～97%的剂量经尿液排出。只有2%～3%的甘露醇14C被氧化成14CO2。静脉注射甘露醇只能被肝氧化。给犬（2只）静脉注射D-甘露醇，发现D-甘露醇能被肾完全清除，其清除速率如同清除菊粉和肌酸酐一样。给每只犬静脉注射22.5g剂量的甘露醇，发现没有提升其血糖水平[4,8]。

（2）人体：甘露醇在消化道内被吸收的速度较慢，还会有缓泻效应。D-甘露醇的一次摄入缓泻阈对于成人是10～20g^[4]。甘露醇在体内只有一部分被利用^[1]。被吸收的甘露醇首先被氧化成果糖，而后再通过哺乳动物体内的醣酵解途经被机体代谢^[8]。让健康人经口摄取28～100g甘露醇，试验表明有65%的甘露醇为人体所吸收利用^[4]。

摄入25g甘露醇，3天后对血糖水平或呼吸熵的影响不大。当剂量升至100g时，血糖水平为10mg/dl。每天静脉注射10g甘露醇持续1个月，发现对非蛋白质氮含量、血液CO2承载力、红细胞数量及肾功能均未产生明显的影响。

10名禁食成人口服28～100gU-14C-甘露醇（以5%水溶液的形式）。在此剂量水平下，20%的甘露醇经尿原样排泄。在起初2h内，血液的放射性增加。2～4h内达到峰值。8h后，呼出14CO2增加，但是静脉注射U-14C-甘露醇时，只产生微量的放射性CO2。口服40～100g甘露醇可促进肠胃的蠕动，严重时导致腹泻，大便排泄物中甘露醇含量增加。经检测，大约有65%的甘露醇被吸收，在被吸收的甘露醇中有1/3经尿排泄，剩余的可能在肝中代谢。48h后，在尿液和大便中只检测到痕量的甘露醇。

急性毒性  据报道[4,8]，小鼠口服LD50为22 000mg/mg，小鼠静脉注射LD50为16 800mg/mg，大鼠腹腔注射LD50为14 000～16 000mg/mg，大鼠口服LD50为17300mg/mg。

遗传毒性  诱变性试验[8]：用鼠伤寒沙门菌（S.typhimurium）G46、TA1530感染小鼠的宿主介导化验提示甘露醇无诱变性。同样地，用酿酒酵母（S.cereuisiae）菌株D3的大鼠骨髓细胞染色体化验及人体成纤维细胞（W1-38）化验均显示甘露醇不致突变。

Ames试验（鼠伤寒沙门菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537）提示甘露醇不致突变。大鼠显性致死试验中甘露醇剂量分别为0.20mg/kg、200mg/kg、2000mg/kg和5000mg/kg，强行喂养，试验结果呈阴性。

亚慢性毒性  

（1）小鼠：每组10只B6C3F1小鼠，雌雄各半，用含甘露醇分别为0.6%，1.25%，2.5%、5.0%或10.0%的饲料喂养14d。在第16～20d处死动物，尸检。所有组的小鼠在被处死前全部存活，且体重加量大体相当。没有观察到任何与剂量相关的差异。

每组取B6C3F1小鼠雌雄各10只，用含甘露醇分别为0、0.3%、0.6%、1.2%、2.5%和5.0%的饲料喂养13周。若干天后分别用含福美锌（硫代氨基甲酸酯）0.3%和0.6%的饲料喂养0.3%和0.6%剂量组的小鼠。每天统计2次小鼠的死亡率和发病率。每星期对小鼠进行一次临床检查和触诊，记录小鼠的体重和进食量。处死后检查对照组和两高剂量组小鼠身体状况，最高剂量雄性组小鼠的平均体重与对照组相似，其他各组小鼠均比对照组要高。处死前所有动物都存活，尸检和组织病理学检查时均未发现任何与剂量相关的影响。

（2）大鼠：每组20只大鼠，试验组大鼠用含35%蔗糖5%甘露醇的饲料喂养3个月，另设对照组（以40%蔗糖喂养）。大鼠生长曲线显示甘露醇的营养次于蔗糖。这一结果与早先根据大鼠体重增加情况得出的甘露醇营养次于蔗糖的结论相一致。

每组取F344/N大鼠，雌雄各5只，用含甘露醇分别为0.6%、1.2%、2.5%、5.0%和10%的饲料喂养14d。在第16～20d处死大鼠，尸检。在被处死前所有动物都存活。10%剂量组中雌性大鼠的体重比其他组略轻些。喂养4～6d后，高剂量组雄性大鼠5只中有2只出现腹泻现象。尸检时未发现其他异常。

每组取F344大鼠，雌雄各10只，用含甘露醇分别为0、0.3%、0.6%、1.25%和5.0%的饲料喂养13周。若干天后分别用含福美锌0.3%、0.6%的饲料喂养0.3%、0.6%剂量组的大鼠。每天观察大鼠的死亡率和发病率两次。每周进行一次临床检查和触诊，并记录大鼠的体重和进食量。处死后进行尸检，并对双高剂量组和对照组的大鼠进行血液学和组织病理学检查。除最高剂量组雄性大鼠的平均体重比对照组下降9.6%外，其他组大鼠的平均体重与对照组相似。没有观察到任何与剂量相关的临床症状或组织病理学情况。

（3）猴：取3只猕猴，每天喂食3g甘露醇，培养3个月。另取2只猕猴进行对照试验，没有出现中毒现象和病态状况。

慢性毒性与致癌性  每组取SPE变种大鼠80只，雌雄各半，用含甘露醇分别为0、1%、5%和10%的饲料喂养94周。在上述各组的饲料中另分别添加10%、9%、5%、0含量的玉米淀粉。高、中剂量雄性组大鼠的体重普遍下降5%～7%。食物利用率、血常规、血生化、组织病理学检查均未见有明显的改变，说明甘露醇没有明显的毒副作用。试验组尿钙、尿镁总量有些许提高，但未出现病理变化。

组织病理学评价显示，大多数肿瘤的发生与饲喂甘露醇无关，但是低发生率的雌鼠良性胸腺瘤和饲喂甘露醇有明显的关联（雌鼠良性胸腺瘤，对照组出现2例，1%和5%剂量组各出现6例，10%剂量组出现10例）。对雄鼠来说，胸腺肿瘤的发生情况并不显著（对照组0例，1%剂量组3例，5%剂量组1例，10%剂量组0例）。在其他淋巴组织内没有发现与饲喂甘露醇有关的肿瘤发生。

取Sprague-Dawley雌性大鼠数只，用含甘露醇0、1%、5%和10%的饲料喂养。27个月后10%剂量组大鼠的死亡率为68%，处死所有存活大鼠。对存活大鼠进行检测（观察健康状况、行为、体重、食物利用率、尿化学、器官质量和皮下组织增生。）均未见有明显的异常。此外，尸检报告、胸腺组织病理学分析及对胸腺异常大鼠其他组织的组织形态学评估都说明此试验条件下甘露醇对Sprague-Dawley大鼠没有毒副作用。

取Fischer雌性大鼠（每组100只），用含甘露0、1%、5%、10%的饲料喂养30个月。10%剂量组雌鼠的子宫颈和子宫的组织增生发生率比对照组略高，但差别在统计学上不显著。高剂量组中大鼠肾上腺髓质增生和嗜铬细胞瘤的并发概率高于其他组，但剂量-效应关系不清楚。病理学研究者认为并发概率的增加可能是偶然事件，与甘露醇的摄入无关。

在第13～60周测各组Fischer大鼠的体重，发现5%、10%剂量组的比其他组略小，但统计学上无显著性差异。对存活大鼠的各项分析指标提示，各个水平的甘露醇均无长期毒性作用。

生殖与发育毒性  未查见相关文献资料。

其他  未查见相关文献资料。

六、常见使用方法与调查/推荐摄入量

1、常见使用方法

（1）食品  甘露醇是一种低能量甜味剂，尤其适用于糖尿病人、肥胖病人食用^[1]。甘露醇还可用作膨松剂、乳化剂、稳定剂、增稠剂。也可用作糖尿病患者用食品等低热值、低糖的甜味剂。

（2）保健食品  未查见相关文献资料。

（3）其他  甘露糖醇广泛用于药物制剂，甘露醇静脉注射用作渗透性利尿剂、肾功能诊断剂、急性肾衰竭治疗的附加剂、降低颅内压、治疗脑水肿和降低眼内压的治疗剂。甘露醇是良好的利尿剂，食糖代用品、也用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂。

2、调查/推荐摄入量

（1）调查摄入量  未查见相关文献资料。

（2）推荐摄入量  JECFA决定对甘露醇的每日允许摄入量（ADI）不进行规定^[8,10]。美国FDA规定甘露醇的合理摄入量为20g/d，故凡可能达到该摄入量的食品标签和标牌上，应注明：“过量食用可导致缓泻” [8,11]。

七、国际组织和各国政府评价、批准、认可情况

中国  被批准为食品添加剂，可用作甜味剂、膨松剂、乳化剂、水分保持剂、稳定剂、增稠剂和凝固剂。《食品添加剂使用卫生标准（GB2760-2007）》中规定甘露糖醇可以按生产需要量在糖果中使用[9]。

美国  GRAS物质，21 CFR 180.25，FDA还规定了甘露醇按照良好生产操作规程在食品中的最高用量：压膜薄荷糖为98%，其他所有硬糖和止咳糖为5%，胶姆糖为31%，软糖为40%，蜜饯类食品味8%，非标准化商业制造的果酱和果冻为15%，其他各种食品为2.5%^[11]。

欧盟 甘露醇可以作为甜味剂（94/35/EC），按照GMP规范可适量添加于：低能量或不添加糖的甜品及相似的产品、低能量或不添加糖的水果制品、低能量或不添加糖的糖果、酱类、低能量或不添加糖的焙烤产品、有特殊营养用途的产品以及某些以固体形式使用的食物补充剂中。甘露醇还可在食品中用作载体及载体溶液。欧盟认为其能量值是2.5kcal（10 kJ）/g。

澳/新  澳大利亚-新西兰食品标准法典规定，山梨醇可以按照优良的生产规范（GMP）用于该法典列出的五十余个食品种类中^[16],甘露醇的能量值为2.5kcal/g（9kJ/g）。

其他 食品添加剂专家委员会（JECFA）1986年对甘露糖醇进行了评估，对其每日允许摄入量（ADI）不进行规定[8,10]。1999年甘露糖醇被列入《食品添加剂法典通用标准》（Codex General Standard for FoodAdditives）的表三“按GMP规范允许在一般食品中使用的食品添加剂” ^[12]。JECFA认为甘露醇的能量值约是2kcal/g[8]。山梨醇在日本^[18]和南非^[19]均被批准为甜味剂用于食品中。

八、注意事项和禁忌

不适宜人群  未查见相关文献资料。

禁忌  有报道认为甘露醇不能与木糖醇输液配伍。甘露醇（与蔗糖相比）降低西咪替丁的口服生物利用度。

与药物相互作用  未查见相关文献资料。

其他  过量口服甘露醇会导致缓泻[5,8,15,16]。

九、小结

甘露糖醇的能量低、升糖作用小，不会引起龋齿。甘露醇的吸收率很低，在人体试验和动物试验中都被发现过多可导致缓泻的特性。JECFA将其评估为ADI无特殊规定的物质，在美国、欧盟、澳/新、中国均被批准作为食品添加剂使用。

资料来自：杨月欣，李宁. 营养功能成分应用指南.北京：北京大学医学出版社，2011.